Während für die sekundäre Arthrofibrose meist handwerkliche Operationsfehler ursächlich sind, ist die Ursache der primären Arthrofibrose noch immer nicht vollständig geklärt. Unterschiedliche Forschungsergebnisse stehen einander gegenüber. Es scheint jedoch sicher, dass mehrere Faktoren für die Auslösung und Unterhaltung der primären Arthrofibrose verantwortlich sind.

Bei der sekundären Arthrofibrose nach Kreuzbandersatzplastiken sind handwerkliche Operationsfehler entscheidend für eine persistierende Bewegungseinschränkung des Kniegelenkes.

So kann es durch eine fehlerhafte Transplantatplatzierung, zu einer Einklemmsymptomatik (Impingement) des Transplantates am Dach des Kniegelenkes bei der Kniestreckung kommen. Verursacht wird diese recht häufig zu beobachtende Problematik durch einen zu weit vorne platzierten Schienenbein (tibialen) Bohrkanal. Durch wiederholte Einklemmungen bei der Kniestreckung wird das Transplantat kontinuierlich geschädigt, was letztendlich zu einer kugelförmigen Narbenbildung auf dem Transplantat führen kann (Zyklopssyndrom). Die Streckfähigkeit des Kniegelenkes wird eingeschränkt.

Im Bereich der Sprunggelenke kommt es gelegentlich durch eine Kapsel- / Bänderriss im Rahmen eines Umknicktraumas (Unfallereignisses) zur intraartikulären (im Gelenk) Narbenbildung im Bereich der verletzten Struktur oder aber auch generalisiert. Insofern kann der Übergang der sekundären Arthrofibrose zur primären Arthrofibrose fließend sein.

Kennzeichnend für die primäre Arthrofibrose ist eine das ganze Gelenk einbeziehende Narbenbildung (Bindegewebsvermehrung).
Zu dieser quantitativen Komponente gesellt sich die Tatsache, dass das gebildete Bindegewebe auch in seiner Zusammensetzung verändert ist. Bindegewebsfasern werden untereinander regelrecht vernetzt, wodurch die Gelenkbeweglichkeit weiter reduziert wird.

Folgende Ursachen der exzessiven Narbenbildung werden diskutiert:

Aktivierung und Vermehrung von Fibroblasten (Bindegewebszellen) im Rahmen eines initialen Entzündungsprozesses. 

• Chronische Entzündungsreaktion im Rahmen eines immunreaktiven Prozesses.
• Dysbalancen zwischen pro- und kontrainflammatorischen Zytokinen (Entzündungsbotenstoffen).
• Hypoxie - Reperfusionsschaden - Theorie
  (Durchblutungsstörung)
• Genetische Faktoren

Bis heute ist nicht geklärt durch welche Reize und bei welchen Patienten eine primäre Arthrofibrose auftritt. Retrospektive Beobachtungen nach Kreuzbanderarzplastiken konnten allerdings Risikofaktoren ausmachen, die zu konkreten Empfehlungen zur der Prophylaxe der Arthrofibrose führten.

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