Konkrete Ursachen für die Entstehung von Lymphdrüsenkrebs sind bis heute nicht bekannt. Man geht allerdings davon aus, dass mehrere Faktoren zusammentreffen müssen, damit sich ein malignes Lymphom bildet.

Beim Morbus Hodgkin (Lymphdrüsenkrebs) entstehen im Knochenmark abnormale B-Zellen. Diese Zellen gehören zur Gruppe der Lymphozyten (und diese gehören wiederum in die Gruppe der weißen Blutkörperchen = Leukozyten) und spielen eine wichtige Rolle im Rahmen der erregerspezifischen Immunabwehr unseres Körpers. B-Zellen verwandeln sich physiologischerweise irgendwann im Laufe ihres Lebens zu Plasmazellen, deren Aufgabe die Produktion von Antikörpern und damit die Neutralisierung von Erregern ist. Bei Vorliegen eines Hodgkin-Lymphoms (Lymphdrüsenkrebs) entwickeln sich die B-Zellen jedoch zu großen, abnormen Zellen, die auch als Sternberg-Reed-Zellen bezeichnet werden. Das Problem dieser Zellen liegt darin, dass sie im Gegensatz zu gesunden B-Zellen nicht irgendwann einfach zugrunde gehen, sondern sich zu mehrkernigen Riesenzellen zusammenschließen und immer weiter abnorme, nicht voll funktionsfähige B-Zellen produzieren. Was dazu führt, dass die Zellen auf diese Art und Weise entarten, ist nicht endgültig geklärt. Es werden allerdings mehrere Faktoren vermutet. Man ist sich relativ sicher, dass ein Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), einem Virus aus der Gruppe der Herpesviren, und der Ausbildung von Lymphdrüsenkrebs besteht. Allerdings besitzen etwa 90% aller Erwachsenen Antikörper gegen dieses Virus in ihrem Blut und müssen daher im Laufe ihres Lebens mit ihm in Kontakt gekommen sein. Daraus, dass diese Personen ja aber bei weitem nicht alle Krebs (Lymphdrüsenkrebs) bekommen, lässt sich schließen, dass EBV zwar mit einem Lymphom assoziiert werden kann, aber als alleiniger Auslöser nicht in Frage kommt. Andererseits gibt es auch Patienten mit Lymphdrüsenkrebs, die keine Antikörper gegen EBV tragen. Als weitere Faktoren für den Grund der Zellveränderungen werden diverse Umwelteinflüsse, genetische Parameter und gestörte immunologische Prozesse diskutiert.

Beim Non-Hodgkin-Lymphom (Lymphdrüsenkrebs) kann die Entartung alle Subtypen der Lymphozyten betreffen, also entweder genau wie beim Hodgkin-Lymphom die B-Zellen oder aber die T-Zellen oder die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die beide ebenfalls für die Abwehr fremder Organismen zuständig sind, diese aber im Unterschied zu den B-Lymphozyten direkt abtöten. Auch bei diesem Lymphom sind die Ursachen letztlich ungeklärt, wobei man ebenfalls von einem Zusammenhang mit dem Eppstein-Barr-Virus, aber auch anderen Viren wie HIV, ausgeht. Außerdem rechnet man auch genetische Einflüsse, Autoimmunerkrankungen (wie zum Beispiel das Sjögren-Syndrom), chemische Substanzen (zum Beispiel Insektizide) oder bakterielle Infektionen (zum Beispiel mit dem Erreger Helicobacter pylori, der auch für die Magenschleimhautentzündung verantwortlich ist) zu möglichen Verursachern der Erkrankung.

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