Biologika

Das Immunsystem ist essentiell für das Überleben eines jeden Menschen. Im Laufe der Evolution hat sich dieses beim Menschen weiterentwickelt zum sogenannten adaptiven Immunsystem. Dies gibt uns die Möglichkeit differenzierter und effektiver auf Bakterien und Viren zu reagieren. Das Immunsystem schützt uns. Es hilft uns den Kampf mit Entzündungen besser zu überstehen. Es gibt viele verschiedene sogenannte Entzündungsmodulatoren. Beispielsweise den sogenannten Tumornekrosefaktor–Alpha, der abgekürzt als TNF-α bezeichnet wird. Dieser sorgt mit anderen Faktoren dafür, dass Entzündungs- und Tumorzellen eliminiert werden, bevor sie Krankheiten auslösen können.

Doch diese „Bodyguards“ unseres Körpers können auch zu „Verbrechern“ werden. Denn manchmal richtet sich unser Immunsystem gegen uns. In diesen Fällen entstehen Autoimmunerkrankungen, die nur schwer mit Medikamenten zu behandeln sind. An dieser Stelle setzen Biologika an. Biologika werden auch Biopharmazeutika oder Biopharmaka genannt. Es handelt sich dabei um Arzneistoffe, die mit verschiedenen Mitteln der Biotechnologie in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Beispiele für diese Arzneistoffe sind sogenannte "monoklonale Antikörper" oder sogenannte "Fusionsproteine". Die TNF-α-Hemmer, unter ihnen die TNF-Alpha-Rezeptor-Antagonisten, zählen zu dieser Medikamentengruppe.

Ein bekanntes Biological ist Adalimumab, auch bekannt unter dem Handelsnamen Humira.

TNF-α- Rezeptor-Antagonisten werden bei entzündlichen, chronisch verlaufenden Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Das heißt, sie sind indiziert bei allen Erkrankungen, wo das körpereigene Immunsystem gegen den Körper kämpft, anstatt für ihn zu kämpfen. In diesem Geschehen spielt oftmals TNF-α eine große Rolle. Es sorgt dafür, dass bestimmte Zellen anfangen sich wie sogenannte Fresszellen (Makrophagen) zu verhalten und damit Gewebe, Knochen, Knorpel und je nach Krankheit andere Körperzellen zerstören.
Konkrete Indikationen sind beispielsweise die rheumatische Arthritis, die sogenannte juvenile idiopathische Arthritis, die Psoriasis Arthritis, die Plaque-Psoriasis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Biologika, wie die TNF-α-Rezeptor-Antagonisten, werden dann eingesetzt, wenn keine anderen Medikamenten bei den genannten Erkrankungen helfen oder zu viele Nebenwirkungen verursachen.  

Morbus Bechterew ist eine entzündliche, chronisch verlaufende Autoimmunerkrankung. Sie gehört zum rheumatischen Formenkreis. Man zählt sie zu den sogenannten Spondylarthritiden. Bei Morbus Bechterew richtet sich das körpereigene Immunsystem gegen Knochen- und Knorpelzellen im Becken- und Rückenbereich und zerstört diese. Das kann zu Gelenkschmerzen und Deformitäten in den entsprechenden Körperarealen führen. Unter bestimmten Umständen können auch TNF-α- Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden. Sie hemmen den Botenstoff TNF-α. Da dieser Botenstoff eine große Rolle spielt im Entzündungsgeschehen, wird durch die TNF-α-Inhibition der Krankheitsprozess blockiert. Dadurch können die Beschwerden gemildert werden und das Fortschreiten der Erkrankung verzögert werden.

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Therapie des Morbus Bechterew

Die umgangssprachliche Schuppenflechte wird im Fachjargon als Plaque-Psoriasis bezeichnet. Sie äußert sich als starke Schuppenbildung der Haut mit Juckreiz und brennenden Schmerzen. Sie kann in verschiedenen Schweregraden auftreten. Bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung werden zum Teil TNF-α-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt.
Man spricht von diesem Schweregrad der Krankheit, wenn mehr als 10% der Hautfläche betroffen sind oder die Hautveränderungen sich an besonders sichtbaren Körperstellen, wie Hände oder Gesicht zeigen. Ein sehr starker Leidensdruck der Patienten ist außerdem ein Kriterium zur Einstufung einer mittelschweren bis schweren Schuppenflechte. In manchen Fällen dürfen die Biologikas schon eingesetzt werden, ohne dass alle anderen Wirkstoffe versagt haben müssen oder ein Vorhandensein von Nebenwirkungen bewiesen werden muss. Die TNF-α-Rezeptor-Antagonisten können die Entzündungsreaktionen an der Stelle eindämmen, wo sie entstehen und damit den betroffenen Patienten vermehrt Lebensqualität ermöglichen.
Überdies können Folgeerkrankungen, die aus der Schuppenflechte resultieren können, wie beispielsweise Depressionen, in gewisser Weise vorbeugt werden.

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Psoriasis oder Behandlung der Schuppenflechte

Colitis ulcerosa ist charakterisiert durch starke entzündliche, chronische, schubweise auftretende Prozesse der Darmschleimhaut und der darunter liegenden Bindegewebsschicht. In schweren Fällen bilden sich Geschwüre. Im Gegensatz zu Morbus Crohn ist fast ausschließlich der Dickdarm betroffen. Auch bei dieser Art von Autoimmunerkrankung können TNF-α-Rezeptor-Antagonisten den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Inzwischen ist eine ganze Reihe von verschiedenen Biologikas zur Behandlung von Colitis ulcerosa zugelassen.    

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Therapie der Colitis Ulcerosa

Morbus Crohn ist eine chronisch- entzündliche Autoimmunerkrankung. Das körpereigene Abwehrsystem richtet sich dabei gegen Zellen des Verdauungstrakts. Hierbei kann das gesamte Verdauungssystem von der Mundhöhle bis zum After betroffen sein. Hier spielt TNF-α eine Rolle, in dem es dafür sorgt, dass es zu entzündlichen Prozessen und Zellzerstörung kommt. Daher können TNF-α-Hemmer auch im Rahmen von Morbus Crohn die Erkrankungsprozesse eindämmen und Folgeschäden teilweise vorbeugen.   

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Therapie eines Morbus Crohn

Viele Erkrankungen zählen zum rheumatischen Formenkreis. Wenn umgangssprachlich von Rheuma gesprochen wird, ist meist die rheumatische Arthritis gemeint. Hierbei handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der Immunzellen Knorpel- und Knochenzellen zerstören. Es kommt zu Gelenkschmerzen und Schwellungen. Oftmals geschieht dies im Bereich der Finger- und Zehengrundgelenke. Häufig tritt eine typische Morgensteifigkeit auf. Auch hier spielt der Entzündungsmodulator TNF-α eine große Rolle. TNF-α-Rezeptor-Antagonisten dürfen in der Rheumatherapie eingesetzt werden, wenn andere Maßnahmen versagen. 

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Therapie der Rheumatoiden Arthritis

Die meisten Biologikas sind Eiweiße. Von den Biologikas und demnach auch von den TNF-α-Hemmern gibt es verschiedene Generationen. Die Generationen unterscheiden sich von der Herstellung.
Die Endung des Namens verrät wie viel Mausprotein in den Wirkstoffen noch vorhanden ist. Bei der Endung –omab sind es 100%, bei der Endung –ximab liegen noch 25% Mausprotein vor, bei der Endung – zumab sind noch 5-10% vorhanden und bei der Endung –umab gar keines mehr. Dies spielt eine Rolle bei der Verträglichkeit der Arzneistoffe.
Zudem können die TNF-α-Hemmstoffe auf unterschiedliche Art und Weise wirken. Sie können TNF-α abfangen und damit die Bindung von ihm an seinen Rezeptor verhindern. Dadurch finden bestimmte Prozesse in der Zelle, die zur zerstörenden Immunreaktion führen würden, nicht statt. Eine andere Möglichkeit ist, dass der TNF-α-Hemmstoff die Bindestelle des TNF-α an den Rezeptor blockiert. Das Medikament wirkt dann als sogenannter Antagonist. Zudem ist es möglich, dass TNF-α-Inhibitoren als sogenannte Fusionsproteine wirken. Diese werden auch Decoy-Rezeptoren genannt. Decoy-Rezeptoren sind Rezeptoren, die Liganden binden, aber keine Signale weiterleiten. Die TNF-α-Decoy-Rezeptoren sind lösliche Rezeptoren, die TNF-α abfangen, bevor es sein ursprüngliches Ziel erreicht hat. Dadurch gibt es kein Signal mehr und das Wachstum der zerstörenden Immunzellen wird ausgebremst.

Im Handelspräparat Enbrel® ist der Wirkstoff Etanercept vorhanden. Es handelt sich dabei um einen sogenannten Decoy-Rezeptor bzw. Fusionsprotein. Enbrel® wird insbesondere bei rheumatischer Arthristis, juveniler chronischer Arthristis, der Psoriasis–Arthritis und bei den sogenannten Spondylarthriden eingesetzt. Die Psoriasis-Arthritis ist eine Sonderform der Psoriasis, die einhergeht mit Gelenkschmerzen. Enbrel® wirkt als TNF-α-Hemmstoffe bei diesen Erkrankungen, sowie zum Teil bei weiteren Autoimmunerkrankungen. Bei Morbus Crohn ist Enbrel® allerdings nicht wirksam. In der Regel erfolgt die Applikation 1-mal wöchentlich mit 50 mg subkutan oder 2-mal wöchentlich mit 25 mg.

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Enbrel®

Der Wirkstoff Infliximab findet sich beispielsweise im Handelpräparat Remicade®. Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von TNF-α hemmt. Da es ein chimärer monoklonaler Antikörper ist, ist das Hauptgerüst aus humanen Anteilen und die Antigenbindungsstellen (25%) sind aus Mausprotein. Das heißt die Wirksamkeit ist höher als bei sogenannten murinen monoklonalen Antikörpern, die aus 100% Mausprotein bestehen und geringer im Vergleich zu humanisierten (5-10% Mausprotein) oder humanen monoklonalen Antikörpern (0% Mausprotein). Entsprechend ist die Allergie- und Unverträglichkeitsgefahr geringer als bei murinen monoklonalen Antikörpern und höher als bei humanisierten oder humanen Antikörpern. Remicade® wird eingesetzt bei der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, bei ankylosierender Spondylitis und weiteren Autoimmunerkrankungen. Der Wirkstoff Infliximab ist im Gegensatz zum Etanercept auch wirksam bei Morbus Crohn. Die Dosierung beträgt je nach Erkrankung 3-5 mg pro kg Körpergewicht.

Da es sich in der Regel bei den Bilogikas um Eiweiße handelt, müssen diese parenteral (über eine Infusion) gegeben werden. Eine orale Einnahme ist nicht möglich, da der Körper diese dann verdauen würde und die Wirkstoffe könnten nicht ihre Wirkung entfalten. Die Dosierung ist abhängig von dem jeweiligen Wirkstoff und die vorliegende Erkrankung. In der Regel befindet sich die Dosis im ein- bis zweistelligem Milligrammbereich und wird 1-2-mal wöchentlich appliziert.

Die Kosten der Biologikas sind sehr hoch. Daher werden sie meist nur eingesetzt als Ultima Ratio. Das heißt, wenn alle anderen Wirkstoffe, die für die entsprechenden Erkrankungen indiziert sind, nicht erfolgreich sind. In der Regel kosten zwei Spritzen in einem Monat um die 1.600 Euro.  

Unter fachärztlicher Behandlung und Beobachtung sind TNF-α-Blocker relativ gut verträgliche und sichere Arzneistoffe. Dennoch kann es, wie bei jedem Medikament, zu Nebenwirkungen kommen. Man kann die Nebenwirkungen unterteilen, in diejenigen, die in Zusammenhang stehen mit der Applikation und diejenigen, die in Zusammenhang stehen mit dem Eingriff ins Immunsystem. Da die Biologikas parenteral (als Infusion) gegeben werden müssen, kann es theoretisch zu Infusionsreaktionen kommen. Im Vergleich zu anderen Biologikas passiert dies häufiger bei dem Wirkstoff Infliximab. Aber unter fachärztlicher Behandlung können diese Art von Nebenwirkungen in der Regel gut kontrolliert werden. Wenn Biologikas subkutan (unter die Haut) gegeben werden, dann können lokalen Hautreaktionen ausgelöst werden. Ein Therapieabbruch war aber bisher sehr selten notwendig.
Nebenwirkungen, die aufgrund des Eingriffs ins Immunsystem erfolgen, basieren auf die zusätzliche Unterdrückung physiologischer Abläufe in unserem Körper. Der Botenstoff TNF-α ist eigentlich ein wichtiger Entzündungsmodulator. Auch wenn er sich teilweise gegen das Immunsystem richtet, hat er wichtige Aufgaben rund um die Immunabwehr. Wenn diese wichtigen Funktionen vom TNF-α durch Medikamente dauerhaft blockiert werden, kann dies zu entsprechenden Nebenwirkungen führen. Die Infektanfälligkeit kann ansteigen und auch das Krebsrisiko kann sich möglicherweise bei langfristiger Einnahme erhöhen. Es können Schädigungen von Leber, Niere und Herz auftreten. Zudem können die TNF-α- Hemmstoffe eine inaktive Tuberkulose und ein Herpes zoster reaktivieren.
Je nachdem um welche Generation der monoklonalen Antikörper es sich handelt, ist das Unverträglichkeits- und Allergierisiko höher bzw. geringer. Das heißt je mehr Mausprotein noch im Wirkstoff vorhanden ist, desto größer ist die Gefahr, dass es zu Allergien und Unverträglichkeiten kommen kann. Überdies können bestimmte Autoantikörpern auftreten. Selten entwickelte sich aufgrund der Behandlung mit einem TNF-α-Inhibitor ein sogenannter Lupus erythematodes. Dieser war beim Absetzen des Biologikums auch wieder rückläufig. Daneben wurden vereinzelt verschiedene Erkrankungen und Schübe im Rahmen einer Multiplen Sklerose, sowie Verschlechterungen bei einer stark ausgeprägten Herzschwäche, beschrieben.

Wenn Impfungen mit Lebendimpfstoffen gegeben werden und gleichzeitig TNF-α-Inhibitoren, kann dies statt einer Impfwirkung eine Erkrankung mit dem Impferreger auslösen. Des Weiteren konnte eine Wechselwirkung bei der Kombination zweier Biologikas beobachtet werden. Beispielsweise wurde dies bei einer gleichzeitigen Gabe von Etanercept und Anakinra im Zuge einer Behandlung einer rheumatischen Arthritis beobachtet. Es erfolgte keine verbesserte Wirkung, sondern eine Potenzierung der Nebenwirkungen. Es traten schwere Infektionen auf und ein Mangel an bestimmten Blutzellen, so dass eine sogenannte Neutropenie sich entwickelte.

Wenn eine vorausgegangene Tuberkuloseerkrankung besteht, dürfen keine TNF-α-Hemmstoffe verwendet werde. Dies ist unabhängig davon wie lange die Tuberkulose zurückliegt. Begründet ist dies dadurch, dass inaktivierte Tuberkulosebakterien weiter im Körper vorhanden sind, wenn jemand einmal eine Tuberkulose erlitten hat. Diese Tuberkulosebakterien sind deshalb inaktiv, weil sogenannte Makrophagen über diese wachen. Sie passen auf, dass die Bakterien nicht wieder aktiv werden. Damit die Makrophagen diese Aufgabe erfüllen können brauchen sie TNF-α. Wenn dieses aufgrund der Medikamentenwirkung den Makrophagen nicht mehr  ausreichend zur Verfügung steht, können sie ihre Aufgabe nicht mehr ausführen. Folglich können die Tuberkulosebakterien wieder aktiv werden und eine Tuberkulose reaktivieren.
Zudem ist eine vorliegende Hepatitis B eine Kontraindikation für eine Behandlung mit einem Biologikum. Man hat festgestellt, dass in diesem Fall eine Behandlung mit einem TNF-α-Hemmstoff zu einer Reaktivierung von Herpes zoster führen kann. Dies äußerte sich in vermehrtem Auftreten von Gürtelrose und Windpocken bei Erwachsenen.
Allerdings stellte man Unterschiede fest bei den verschiedenen Wirkstoffen der TNF-α-Inhibitoren. So traten die Erkrankungen verstärkt bei Patienten auf, die mit Infliximab behandelt wurden, während bei Therapien mit Etanercept kaum diese Nebenwirkung beobachtet werden konnten. Die Höhe des Risikos einer Reaktivierung korrelierte bei beiden Erkrankungen mit dem Alter, mit einer sogenannten Komorbidität (zusätzliche Erkrankungen) und mit zusätzlicher Behandlung mit Glucocorticoiden, beispielsweise Cortison.
Zum Schutz des Patienten gilt dennoch zum heutigen Zeitpunkt, dass generell, sowohl bei einer vorausgegangenen Tuberkulose, als auch bei einer Hepatitis B keine Behandlung mit einem TNF-α-Hemmer erfolgen darf.

Bei der Behandlung mit Biologika muss man nicht grundsätzlich komplett auf Alkohol verzichten. Allerdings gibt es Erfahrungsberichte,in denen Unverträglichkeiten beschrieben worden sind. Da Biologikas die Funktionen von Niere und Leber beeinflussen, kann es durchaus sein, dass Alkohollkonsum akut zu Unverträglichkeiten führen kann. Zudem kann dauerhafter Alkoholkonsum in Kombination mit Biologikas gegebenenfalls das Leber- und Nierenerkrankungsrisiko erhöhen.         

Die Kosten sind aufgrund des Herstellungsprozesses und der parenteralen Gabe sehr hoch. TNF-α-Hemmstoffe kosten im Jahr etwa 40.000 bis 50.000 Euro. Eine einmalige Anwendung liegt mindestens im oberen zweistelligen Bereich. Dazu kommen noch Personalkosten, Kosten für Voruntersuchungen usw. Wenn ein Facharzt in einer Praxis oder in einer Klinik entscheiden sollte, dass eine Behandlung mit einem Biologika die beste Therapieform ist, muss er dieses gut begründen. Er kann einen Antrag auf Kostenübernahme bei der Krankenkasse stellen. Die Bearbeitung des Antrags dauert meistens ein paar Wochen. Wenn der Antrag geprüft, bearbeitet und genehmigt wurde, übernimmt die Krankenkasse die Kosten. Allerdings kann sie die Dauer der Übernahme limitieren. Oftmals wird zunächst für 3 Monate eine Kostenzusage gemacht. Danach muss erneut ein Antrag gestellt werden.
2016 wurden die ersten sogenannten Biosimilars zur Behandlung von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis offiziell zugelassen. Wie der Name verrät sind sie den Biologikas ähnlich, aber gleichen nicht dem Original. Manche Autoren vermuten, dass sie eine kostengünstigere Alternative zu den Biologikas sind. Es wird kontrovers diskutiert, ob ihre Wirkung dem des Originals tatsächlich entspricht. Die Krankenkassen hoffen eine Kostenersparnis in Milliardenhöhe. Andere Fachleute sehen die Schätzungen skeptisch. Bisher kamen die Biosimilars nur bei etwa 1-2% der Rheumapatienten zum Einsatz. Die Biosimilars werden von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie empfohlen. Allerdings rät sie ab vom Original zum Ersatzprodukt zu wechseln. Da es noch keine Langzeitstudien dazu gibt, kann die Fachgesellschaft einen Wirkstoffwechsel in derart bisher nicht begrüßen. Außerdem  rät sie davon ab nur aus Kostengründen solche Entscheidungen zu treffen. Zudem sieht sie die Einschätzung bezüglich der Kosteneinsparungen zu optimistisch. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass derzeit noch nicht einschätzbar ist, wie der Einsatz von Biologikas, trotz der Kosten, in Zukunft aussehen wird.