Immunsuppressiva kommen vorallem nach Organtransplantationen, bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen aber auch bei Tumorerkrankungen zum Einsatz. Zu den Immunsuppressiva zählen verschiedene Medikamentengruppen, die an unterschiedlichen Stellen im menschlichen Organismus ansetzen. Immunsuppressiva dienen unabhängig davon wo genau sie ansetzen dazu das Immunsystem zu unterdrücken.
Das Immunsystem ist die Barriere, welche den Körper vor dem Eindringen von Krankheitserregern schützt. Es besteht aus einem zellulären und einem sogenannten humoralen Teil. Zelluläre Bestandteile sind beispielsweise die Makrophagen („Fresszellen“), die natürlichen Killerzellen sowie die Lymphozyten.
Der humorale Teil, also jener Teil, der nicht aus Zellen besteht, beinhaltet unter anderem Antikörper und verschiedene Überträgerstoffe, die als Interleukine bezeichnet werden.
Unter normalen Umständen, also im gesunden Organismus, ist das Immunsystem in der Lage körpereigene von körperfremden Strukturen zu unterscheiden. Strukturen, die als fremd erkannt wurden werden dann durch das Immunsystem beseitigt. Manchmal ist unser Immunsystem allerdings fehlerhaft. In einer solchen Situation erkennt es körpereigenes Gewebe fälschlicherweise als fremd an, eine Immunreaktion wird ausgelöst und der Körper beginnt sich selbst anzugreifen. Hierbei spricht man von sog. Autoimmunerkrankungen. Beispiele für solche Erkrankungen sind Rheuma, Multiple Sklerose oder Morbus Crohn.
In einem solchen Fall kommen Medikamente zum Einsatz, die das Immunsystem in Schach halten und herunterregulieren, die Immunsuppressiva. Sie dämpfen Immunreaktionen und verhindern somit, dass das Immunsystem seine Wirksamkeit entfalten kann. Darüber hinaus werden Immunsuppressiva auch zur Verhinderung und Behandlung einer Abstoßung des neuen Organs nach Organtransplantation eingesetzt.
Immunsuppressiva finden, wie oben bereits erwähnt, vor allem in zwei großen Bereichen der Medizin Anwendung. Zum einen werden diese Medikamente dazu verwendet Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen zu verhindern, zum anderen lassen sich Autoimmunerkrankungen gut mit Immunsuppressiva behandeln.
Die Organtransplantation wäre ohne die Entwicklung von immunsupprimierenden Medikamenten niemals möglich geworden. Organe können nur dann transplantiert werden, wenn die Gewebemerkmale von Spender und Empfänger möglichst genau übereinstimmen. Trotz möglichst ähnlicher Gewebemerkmale wird der Körper das transplantierte Organ jedoch immer als fremd einstufen und beginnen es durch Entzündungsreaktionen anzugreifen. Immunsuppressiva halten hier das Immunsystem in Schach und verhindern somit, dass das Transplantat abgestoßen wird.
Bei den Autoimmunerkrankungen richtet das Immunsystem seine Abwehrmechanismen nicht gegen körperfremde Gewebe, sondern gegen eigene Bestandteile. Auch hier ist es wichtig, das Immunsystem zu dämpfen, damit es nicht zu größerer Gewebezerstörung kommt. Zu den Autoimmunerkrankungen zählen unter anderem die Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Myasthenia gravis und die Narkolepsie (Schlaferkrankung).
Viele verschiedene Substanzen lassen sich unter dem Begriff Immunsuppressiva zusammenfassen. Sie wirken über unterschiedliche Mechanismen an den verschiedenen Komponenten des Immunsystems und werden demnach in unterschiedliche Gruppen eingeteilt.
Die wahrscheinlich am häufigsten verwendete Gruppe sind die Glukokortikoide.
Außerdem werden Calcineurininhibitoren und mTOR Inhibitoren als Immunsuppressiva verwendet. Diese Substanzen entfalten ihre Wirkung durch Hemmung zellulärer Signalwege.
Des Weiteren kommen Zytostatika mit Methotrexat als Hauptvertreter zum Einsatz. Außerdem zählen noch die monoklonalen Antikörper oder auch Biologicals genannt, die im Labor hergestellt werden, zur großen Gruppe der Immunsuppressiva.
Im Folgenden werden die bereits genannten Immunsuppressiva mit den zugehörigen Wirkstoffen aufgezählt:
Methotrexat (MTX) zählt zu den Antimetaboliten, genauer zu den Folsäureanaloga. Die Substanz häuft sich in den Zellen an und stört somit die Dihydrofolatreduktase. Dieses Enzym produziert im funktionierenden Zustand Tetrahydrofolsäure, einen extrem wichtigen Baustein für die Herstellung von Purinmolekülen, welche wiederum für die Produktion von DNA unerlässlich sind.
Während Methotrexat in niedrigen Dosierungen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendet wird, kommt es in hoher Dosis in der Tumortherapie zum Einsatz und ist in aller Regel recht gut wirksam. Der Nachteil bei der Anwendung dieses Wirkstoffs sind die Nebenwirkungen. Da Methotrexat über die Nieren ausgeschieden wird, kann im schlimmsten Fall ein Nierenversagen entstehen.
Auch auf das Knochenmark wirkt die Substanz äußerst toxisch (giftig). Interstitielle Pneumonien sind eine häufige Nebenwirkung, die durch Methotrexat ausgelöst werden. Interstitielle Pneumonie bedeutet eine Entzündung des Lungenbindegewebes.
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Eine Lungenfibrose, also die zunehmende Umwandlung funktionierenden Lungengewebes in nicht funktionsfähiges Bindegewebe durch chronische Entzündungsvorgänge, stellt die schlimmst mögliche Folge einer solchen interstitiellen Pneumonie dar.
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Jede Medikamentengruppe unter den Immunsuppressiva entfaltet ihre Wirksamkeit auf eine andere Weise.
Die Glukokortikoide entfalten ihre Wirkung, indem sie über einen in der Zelle befindlichen Rezeptoren (NF-kB) binden, die das Ablesen der DNA verhindern. Dies hat zur Folge, dass proentzündliche Proteine und Botenstoffe der Entzündungsreaktion bzw. der Immunantwort nicht mehr gebildet werden können. Glukokortikoide wirken damit antientzündlich und immunsuppressiv, sodass sie in der Therapie vielfältig eingesetzt werden können. Häufig verwendete Wirkstoffe sind beispielsweise Prednison, Prednisolon oder Dexamethason.
Die Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren haben Einfluss auf verschiedene Signalwege innerhalb der Zelle. Calcineurininhibitoren (Inhibitor = Hemmstoff) hemmen, wie der Name schon sagt, Calcineurin. Dies ist ein Enzym, welches normalerweise ein anderes Protein spalten würde, damit dieses in den Zellkern gelangen und dort die Transkription (umschreiben von DNA in RNA) vorantreiben kann. Das Ergebnis der Transkription wären schlussendlich bestimmte Botenstoffe die entzündliche Reaktionen auslösen.
Calcineurininhibitoren verhindern also die Produktion proentzündlicher Substanzen. Die bekannteste Substanz unter den Calcineurininhibitoren ist das Ciclosporin, das in erster Linie bei Transplantationen eingesetzt wird.
Sirolimus und Everolimus als Vertreter der mTOR-Inhibitoren werden ebenfalls hauptsächlich zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen angewendet. Ihr Wirkmechanismus zielt auf das Enzym mTOR ab, welches für die Regulation des normalen Zellzyklus zuständig ist. Hemmt man dieses Enzym, kann der reguläre Zellzyklus und damit die Teilung der Zelle nicht mehr ablaufen, es werden weniger Entzündungszellen gebildet, das Immunsystem wird in seiner Aktivität gehemmt.
Eine andere wichtige Klasse der Immunsuppressiva sind die Zytostatika. Solche Substanzen wirken auf den Zellzyklus, unterbrechen diesen und stoppen damit die Vermehrung von sich schnell teilenden Zellen, indem sie in die Erbinformation der Zelle eingreifen. In hohen Dosen werden Zytostatika deshalb in der Therapie von Tumoren verwendet.
In niedrigeren Dosen wirken sie auf die Teilung von B- und T-Immunzellen und es kann damit eine Immunsuppression erreicht werden.
Stoffe, die zu den immunsuppressiven Zytostatika zählen, lassen sich in zwei Unterklassen gruppieren. Zum einen gibt es sogenannte alkylierende Substanzen, zum anderen spielen die Antimetaboliten eine Rolle.
Zu den alkylierenden Substanzen zählen z.B. Substanzen wie das Cyclophosphamid aber auch Platinverbindungen, wie Cisplatin. Methotrexat hingegen ist ein Gegenspieler der Folsäure und hemmt ein bestimmtes Enzym, die Dihydrofolat-Reduktase. Dieses Enzym aktiviert die Folsäure, die zur Herstellung von DNA-Bausteinen benötigt wird. Die Gabe von Methrotrexat hemmt also generell die Bildung von DNA.
Während das Mycophenolat-Mofetil ein bestimmtes Enzym (Inosinmonophosphat-Dehydrogenase) hemmt, wodurch die Produktion von DNA und DNA-Bestandteilen vor allem in Lymphozyten gehemmt und deren Vermehrung unterdrückt wird, setzen sich die Biologicals aus vielen Wirkstoffen zusammen, die jeweils unterschiedliche Angriffspunkte haben. Sie greifen an bestimmten Oberflächenmerkmalen von Zellen oder von Botenstoffen der Immunreaktion an und führen so zu einer Hemmung. Sie können bei vielen verschiedenen Autoimmun- und Tumorerkrankungen eingesetzt werden, weil ihr Wirkspektrum so groß ist.
Insgesamt lässt sich also sagen, das Immunsuppressiva zwar an vielen Stellen angreifen, letztlich kommt es aber immer entweder zu einer Hemmung der Zellteilung oder einer verminderten Produktion proentzündlicher Botenstoffe.
Immunsuppressiva greifen in umfangreiche Prozesse des Körpers ein und sind deshalb leider mit vielen Nebenwirkungen behaftet. Ohne ein funktionierendes Immunsystem ist der Körper Krankheiten schutzlos ausgeliefert, weswegen im Grunde alle Immunsuppressiva die Anfälligkeit für Infekte erhöhen, manche steigern sogar das Risiko für bestimmte Tumorerkrankungen (z.B. Nicht-Melanom-Hautkrebs bei Azathioprin). Wichtig ist, bei der Einnahme von Immunsuppressiva zu beobachten, ob Nebenwirkungen auftreten und regelmäßige Kontrollen der Blutwerte durchzuführen, um Nebenwirkungen frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Die wohl wichtigste Nebenwirkung unter immunsuppressiver Therapie ist die enorm gesteigerte Infektanfälligkeit. Virale Infektionen sind unter Immunsuppression beispielsweise besonders gefährlich. Eine im gesunden Menschen harmlos verlaufende Herpesvirusinfektion kann einen Patienten unter immunsuppressiver Behandlung stark schwächen, im schlimmsten Fall auch töten.
Je nach verwendetem Immunsuppressivum unterscheiden sich die zusätzlich auftretenden Nebenwirkungen teilweise:
Einzelnen Substanzen haben noch viele weitere Nebenwirkungen, die spezifisch mit dem Arzt besprochen werden sollten.
Der Genuss von Alkohol und die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten vertragen sich selten gut. Während einer Therapie mit Immunsuppressiva ist der Genuss von Alkohol ebenfalls nicht zu empfehlen.
Alkohol beeinflusst durch seine Wirkung auf die Leber den Abbau der Medikamente. Unter Alkoholeinfluss werden Medikamentenwirkungen oft verstärkt oder abgeschwächt. So werden zum Beispiel die Wirkungen von Cortison oder anderen Glukokortikoiden abgeschwächt. Die Medikamente entfalten dann nicht mehr ihre volle Wirksamkeit.
Immunsuppressiva, welche nach Organtransplantationen eingesetzt werden sollten auch nicht gleichzeitig mit Alkohol eingenommen werden, weil die Medikamente die Wirkungen des Alkohol verstärken können. Alkoholische Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit oder Übelkeit und Erbrechen treten dann oft schon nach geringen Mengen alkoholischer Getränke auf, außerdem ist die Stärke der Wirkungen auch schlechter abzuschätzen.
Immunsuppressiva werden häufig über sehr lange Zeiträume hinweg eingenommen.
Organtransplantierte Patienten müssen immunsupprimierende Medikamente ihr Leben lang einnehmen, damit es nicht nach Jahren noch zu einer Abstoßungsreaktion kommt.
Aufgrund der starken Nebenwirkungen der Immunsuppressiva ist die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation bei vielen Patienten gering.
Durch eigenständiges Absetzen von Immunsuppressiva droht im schlimmsten Fall jedoch der Verlust des Transplantats. Patienten, die sich mit dem Gedanken tragen, ihre Medikation abzusetzen, sollten daher unbedingt Rücksprache mit ihrem Arzt halten, da dieser die Therapie gegebenenfalls so anpassen kann, dass weniger Nebenwirkungen auftreten.
Die Therapie mit Glukokortikoiden stellt für viele Patienten durch die massiven Nebenwirkungen ebenfalls eine Herausforderung dar.
Beim Absetzen der Glukokortikoide darf auf keinen Fall die gesamte Dosis auf einmal abgesetzt werden. Das Medikament muss „ausgeschlichen“ werden. „Ausschleichen“ heißt in diesem Fall eine langsame Reduktion der Dosis bis zum Einnahmestopp.
Durch plötzliches Absetzen einer Glukokortikoidtherapie kann entweder die behandelte Krankheit wieder auftreten (Rezidiv) oder es kann zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz kommen. Die Nebennierenrinde produziert im gesunden Körper die Glukokortikoide. Nimmt man zusätzlich Glukokortikoide als Medikamente ein, nimmt der Körper den erhöhten Spiegel wahr, die Nebennierenrinde verringert die Produktion der Glukokortikoide. Nach plötzlichem Absetzten kann die Nebennierenrinde die eingestellt Produktion nicht mehr „hochfahren“, es treten Symptome wie niedriger Blutdruck, niedrige Herzfrequenz und Muskelschwäche auf.
Die Colitis ulcerosa ist eine am Rektum beginnende, chronische Entzündung der Darmschleimhaut. Noch sind die Ursachen für diese Krankheit nicht vollständig bekannt, es werden genetische, autoimmune und umwelt- beziehungsweise ernährungstechnische Einflüsse vermutet. Patienten leiden stark unter den Symptomen, wie blutigen Durchfälle und krampfhaften Bauchschmerzen.
Therapiert wird eine akute Colitis Ulcerosa je nach Stadium. In den ersten, meist etwas harmloser verlaufenden Stadien werden Therapieversuche mit Glukokortikoiden gemacht. Hierbei wird auf eine möglichst geringe Dosis zur Reduktion der Nebenwirkungen geachtet.
In späteren Stadien wird zunächst die Dosis der Glukokortikoide erhöht, eventuell kommen andere Immunsuppressiva wie das Ciclosporin hinzu. Treten besonders schwere Verläufe oder Komplikationen, wie eine Perforation („Platzen“) des Darms oder Blutungen auf, wird chirurgisch behandelt. Im Vordergrund steht bei der medikamentösen Therapie eine möglichst lange Beschwerdefreiheit ohne erneut auftretende Schübe der Krankheit.
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Morbus Crohn ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die den gesamten Magen-Darm-Trakt befallen kann. Folgende Immunsuppressiva werden zur Therapie eines akuten Schubes eingesetzt: Budesonid, Mesalazin und ggf. Prednisolon.
Budesonid ist ein Glukokortikoid, das zu einem großen Anteil in der Leber verstoffwechselt wird. Es hat deshalb hauptsächlich eine regionale Wirkung im Magen-Darm-Trakt und wenige systemische Nebenwirkungen.
Mesalazin gehört zur Gruppe der Aminosalicylate und kann alternativ eingesetzt werden. Es wirkt im Darm antientzündlich und immunsuppressiv.
Bei schweren Schüben wird Prednisolon eingesetzt, ein starkes Glukokortikoid, das im Gegensatz zu Budesonid systemisch wirksam ist und deshalb mehr Nebenwirkungen verursacht.
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Spricht der Schub auch darauf nicht an, werden Biologicals, hier Infliximab (TNF-Alpha-Antikörper) eingesetzt, um die Entzündung zu bremsen. Um die Erkrankungsaktivität auch zwischen den Schüben zu kontrollieren, werden als Dauertherapie die Immunsuppressiva Azathioprin als erste Wahl oder Methotrexat als zweite Wahl eingesetzt. Eine Therapie mit Infliximab ist ebenfalls möglich.
Rheuma, genauer die rheumatoide Arthritis, kann ebenfalls mit immunsupprimierenden Arzneimitteln therapiert werden.
Ursächlich für eine rheumatoide Arthritis ist eine Immunreaktion, bei der der Körper durch Bildung von Antikörpern und Aktivierung von Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) die Gelenke angreift und so für Entzündungen in meist mehreren Gelenken sorgt. Bei rheumatischen Erkrankungen wird ebenfalls zwischen einer Dauer- und einer Schubtherapie unterschieden. Zur Schubtherapie werden Schmerzmittel und als Immunsuppressiva Glukokortikoide eingesetzt. Glukokortikoide verzögern die Zerstörung der betroffenen Gelenke.
Die Dauertherapie sollte möglichst frühzeitig begonnen werden. Wichtiger Bestandteil und Mittel der ersten Wahl ist hier das Methotrexat, das einmal wöchentlich eingenommen werden muss. Es wird oft in Kombination mit den entzündungshemmenden Glukokortikoiden Prednison oder Prednisolon verschrieben. Im Verlauf der Therapie wird gerne versucht, die Dosis der Glukokortikoide etwas zu reduzieren, damit die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel weniger stark ausfallen. Seit neuestem kommen in der Rheumatherapie auch im Labor hergestellte Antikörper zum Einsatz.
Methotrexat darf nicht gleichzeitig mit Schmerzmitteln vom NSAR-Typ (Ibuprofen, Diclofenac, Paracetamol etc.) eingenommen werden, weil sich sonst die Nebenwirkungen verstärken. 24-48h nach Einnahme von MTX wird Folsäure eingenommen, um die Nebenwirkungen abzuschwächen.
Mittel der zweiten Wahl ist Leflunomid, wenn MTX nicht (ausreichend) wirkt. Sulfasalazin kann in der Schwangerschaft in Kombination mit Folsäure angewendet werden. Bei schweren Verläufen können verschiedene Biologicals (Anti-TNF-Alpha-Antikörper oder Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten) zum Einsatz kommen.
Multiple Sklerose ist eine entzündliche, autoimmune Nervenerkrankung, in deren Verlauf zunehmend die schützende Schicht um die Nervenfasern (Myelinschicht) zerstört werden. MS verläuft schubweise, das heißt, Intervalle fast völliger Schmerzfreiheit wechseln sich mit starken Krankheitsschüben ab.
Vor allem während der Krankheitsschübe werden hochdosiert Methylprednisolon und Prednisolon eingesetzt oder ggf. wird eine Plasmapherese (Auswaschung der Auto-Antikörper) durchgeführt. Sehr hohe Dosen (bis 1000 Milligramm) werden zu Beginn eines akuten Schubs oft intravenös verabreicht, danach kann die Medikation auf Tabletten mit niedrigeren Dosen umgestellt werden.
Zur Basistherapie zählen Glatirameracetat und Interferon Beta, bei schubförmig-remittierender MS auch Dimethylfumarat, bei schubförmig-progredienter MS Mitoxantron. Mitoxantron ist ein sehr starkes Immunsuppressivum, das zum Untergang von B-Immunzellen führt. Bei schubförmig-remittierender MS können zur Eskalation auch Alemtuzumab (Antikörper gegen CD52, ein Oberflächenprotein auf Immunzellen), Fingolimod (verringert Einwanderung von Immunzellen ins zentrale Nervensystem) oder Natalizumab (Antikörper, verringert Einwanderung von Immunzellen ins zentrale Nervensystem) eingesetzt werden.
Viele der Immunsuppressiva bei MS sind sehr stark und können schwere Nebenwirkungen verursachen. Gefürchtet ist die Progessive Multifokale Leukenzephalopathie, die unter Therapie mit Dimethylfumarat oder Natalizumab auftreten kann. Nebenwirkungen sind zum Beispiel Müdigkeit, Kopfschmerzen, Depressionen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen gegen die Wirkstoffe.
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