Die Querschnittslähmung ist keine Krankheit, sondern eine Kombination von Symptomen, die in Folge einer Unterbrechung der Nervenleitung des Rückenmarks auftreten.

Das Rückenmark bildet zusammen mit dem Gehirn das Zentrale Nervensystem (ZNS). Es reicht von oberhalb des ersten Halswirbels bis etwa über den zweiten Lendenwirbel und liegt geschützt in einem knöchernen Kanal, dem Spinalkanal, der sich innerhalb der Wirbelsäule befindet. Einerseits leitet das Rückenmark Befehle vom Gehirn aus an die Muskeln weiter, andererseits führt es aber auch Informationen über Berührungen, Schmerz oder Stellung der Gliedmaßen vom Körper zurück zum Gehirn.
Außerdem beherbergt es noch Nerven, die für die Steuerung von inneren Organen verantwortlich sind, es kontrolliert also auch weitgehend unbewusst ablaufende Vorgänge, wie zum Beispiel die Verdauung oder die Herzfrequenz (vegetatives Nervensystem). Eine Durchtrennung des Rückenmarks durch eine Verletzung führt unterhalb dieser zu Ausfällen der oben genannten Funktionen, also nicht nur zu Lähmungen (Ausfall der motorischen Funktion), sondern auch zu Schädigungen der sensiblen und vegetativen Komponenten, weshalb das Wort Querschnittssyndrom diesen Zustand eigentlich treffender beschreibt als der Begriff Querschnittslähmung.

Generell besteht die Ursache einer Querschnittslähmung in einer Verletzung des Rückenmarks. Meistens geschieht dies durch einen Unfall (spinales Trauma) mit Frakturen der Wirbelsäule (in der Mehrzahl der Fälle passiert dies im Bereich der Halswirbelsäule, aber prinzipiell ist dies auf jeder Höhe möglich). In der Regel wird das Rückenmark allerdings nicht direkt durchtrennt, sondern erst durch einen gebrochenen Wirbelkörper. Aus diesem Grund werden die Personen, bei denen der Verdacht auf einen Wirbelkörperbruch besteht, nach Unfällen auch so weit wie möglich unbeweglich gemacht, zum Beispiel mit Hilfe einer Halskrause, die die Wirbelsäule stützt. Wenn der gebrochene Wirbel das Rückenmark nicht durchtrennt, sondern „nur“ darauf drückt und es einquetscht, hängt die Schädigung von der Zeitspanne ab, während derer dieser Druck besteht. Einige Schädigungen, wie Lähmungen, sind zum Teil über eine gewisse Zeit hin reversibel.

Darüber hinaus können alle Krankheiten, die das Rückenmark zerstören, auch eine Querschnittslähmung auslösen. Einige Entzündungen können das Rückenmark schädigen, allen voran die Kinderlähmung (Poliomyelitis). Gegen diese Erkrankung gibt es zwar einen wirksamen Impfstoff (siehe Impfung gegen Kinderlähmung), doch durch die zunehmende Impfmüdigkeit werden wieder vermehrt Fälle beobachtet. Bei dem Krankheitsbild der Multiplen Sklerose (MS) findet auch eine Entzündungsreaktion gegenüber Nervenzellen statt, die allerdings nicht durch äußere Erreger ausgelöst wird, sondern aufgrund einer Fehlregulation durch den Körper selbst entsteht. Dies bezeichnet man als Autoimmunerkrankung.

Auch eine Raumforderung durch einen Tumor kann das Rückenmark schwer schädigen. Ein Bandscheibenvorfall (zwischen den Wirbelkörpern befinden sich die sogenannten Bandscheiben, die, wenn sie aus ihrer eigentlichen Position herausrutschen, Druck auf das Rückenmark ausüben können) führt zwar in der Regel nur zur Lähmung einzelner Muskeln, kann aber in extremen Fällen auch eine Querschnittslähmung auslösen. Manchmal kommt es auch im Rahmen einer Gefäßerkrankung zu einer Querschnittslähmung, nämlich dann, wenn Arterien verlegt sind und das Rückenmark nicht mehr ausreichend mit Blut versorgt wird, um seine Funktion aufrechterhalten zu können.