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Bisphosphonate

Hersteller

Bisphosphonate werden inzwischen von fast allen namhaften Herstellern vertrieben.
Die erste Substanz, die auf den Markt gebracht wurde war Fosamax®. Über diese Substanz bestehen die meisten Informationen. Der Wirkstoff Alendronsäure oder Alendronat ist bis heute die sogenannte Leitsubstanz der therapiebedürftigen Osteoporose. Gegen dieses Medikament wird die Wirksamkeit neuartiger Substanzen getestet.

Weitere Herstellernamen von Bisphosphonaten sind beispielsweise:

Weitere Informationen zur Knochendichtemessung finden Sie hier.


Was ist Bisphosphonat?

Bisphosphonat ist die chemische Bezeichnung des Wirkstoffs in verschiedenen Medikamenten, die zur Behandlung vom Tumor vor allem im Kopfbereich aber auch an anderen Lokalisationen und vor allem zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt werden.
Auch in der Frauenheilkunde - neben der Orthopädie und Zahnmedizin - werden finden die Bisphosponate bei Brustkrebs Verwendung. Sie werden als Tabletten eingenommen oder als Infusion verabreicht. Ihre Resorption, also die Aufnahme in den Körper ist jedoch nur sehr gering und bewegt sich in einem Bereich von 1 bis 10%. Der größte Teil davon wird am Knochen aktiv, der Rest wird ausgeschieden.
Der Knochen unterliegt einem ständigen Auf- und Abbau. Bei der Osteoporose überwiegt der Abbau durch die knochenabbauenden Zellen den Osteoklasten.
Es kommt zum Calziumverlust und der Knochen wird porös. Es besteht Bruchgefahr und Schmerzen treten auf. Die Behandlung der Osteoporose mit Bisphosphonaten beruht auf der Hemmung der Osteoklastenaktivität.

Wirkung von Bisphosphonaten

Bisphosphonate reichern sich im Knochen an und hemmen dort Abbauprozesse, sodass es zu einer Stabilisation der Knochensubstanz kommt.

Im Knochen liegen Zellen vor, die wie kleine Fresszellen immer einen kleinen Teil des Knochens auffressen und ihn somit abbauen. Daneben gibt es Zellen, die ständig wieder Knochensubstanz produzieren und dadurch den Knochen erneuern und ihn festigen.

Bei Frauen nach den Wechseljahren, im Alter generell oder bei Erkrankungen des Knochens wie Tumorerkrankungen nehmen die Aufbauprozesse ab. Deshalb kommt es zu einem Übergewicht des Knochenabbaus. Dadurch verliert der Knochen Stabilität und wird brüchig.

Außerdem kann es beim verstärkten Knochenabbau zu Schmerzen kommen. Ein Grund für diese Schmerzen ist, dass sich bei Tumorerkrankungen Tumorzellen und ihre schädlichen Inhaltsstoffe und Signalstoffe im Knochen ansammeln, die beim Knochenabbau frei werden. Nach der Einnahme von Bisphosphonaten werden diese im Knochen gespeichert und bei Umbauprozessen freigesetzt. Ihre Wirkung besteht vor allem darin die Zellen zu hemmen, die den Knochen abbauen.

Folglich wird das Gleichgewicht zugunsten des Knochenaufbaus verschoben. Da der Abbau aller Substanzen im Knochen durch Bisphosphonate reduziert wird führen sie insbesondere bei Tumorerkrankungen des Knochenmarks, zur verminderten Freisetzung schädlicher Stoffe. Dadurch werden weniger Signalstoffe, die andere Tumorzellen aktivieren und anlocken könnten, ausgeschüttet und die Schmerzen bei Tumorerkrankungen werden reduziert.

Wirkstoffe der Bisphosphonate

Die Wirkstoffe der Bisphosphonate können danach unterschieden werden ob sich Stickstoff enthalten oder nicht.

Dabei wirken die Stoffe mit Stickstoff, wie zum Beispiel Alendronsäure (Fosamax®) und Ibandronsäure (Bonviva®) meist stärker.

Zwar greifen beide Wirkstoffgruppen an einer anderen Stelle an, jedoch bedingen sie alle einen Funktionsverlust der Knochen abbauenden Zellen, der schlussendlich zum Absterben dieser Zellen führt.

Zu den stickstofffreien Bisphosphonaten zählen Etidronsäure (Didronel®) und Clodronsäure (Bonefos®).

In allen Gruppen gibt es Medikamente, die in Tablettenform eingenommen werden und Medikamente, die über einen Zugang in die Vene des Patienten gegeben werden.

Besonders bei der Tablettenform gilt für alle Wirkstoffe, dass sie meist mit mindestens einer halben Stunde Abstand zu den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen werden müssen, da sie sich mit Stoffen wie zum Beispiel Kalzium verbinden und dadurch nicht mehr ausreichend aufgenommen werden können.

Ähnliche Probleme gibt es bei gleichzeitiger Einnahme der Wirkstoffe mit Eisen, Magnesium oder Zink.

Ibandronsäure kann sowohl als Tablette als auch als Infusion gegeben werden, die anderen genannten Medikamente werden in Tablettenform eingenommen. Über einen venösen Zugang gelangt der Wirkstoff direkt ins Blut und ist so unabhängig von der Aufnahme im Darm, komplett verfügbar. Hierbei muss jedoch auf eine genaue Dosierung geachtet werden, da sowohl Wirkung als auch die unerwünschten Nebenwirkung stärker sein können.

Indikationen für Bisphosphonate

Bisphosphonate werden bei Erkrankungen eingesetzt, die mit einem erhöhten Knochenabbau einhergehen. Hierzu zählen beispielsweise:

  • Morbus Paget (Osteodystrophia deformans)
  • Tumor-assoziierte Hyperkalzämie
  • Knochenabbau (Osteolyse) im Rahmen von Tumorerkrankungen (unter anderem durch Tumormetastasen) sowie
  • postmenopausale Osteoporose, also eine im Volksmund als „Knochenschwund“ bezeichnete Erkrankung von Frauen nach der Menopause.

Eine weitere Indikation für Bisphosphonate werden auch zu diagnostischen Zwecken im Rahmen der nuklearmedizinischen Skelettszintigrafie eingesetzt.

Bisphosphonate wirken auf Grund ihrer antiosteolytischen Eigenschaften hemmend auf den Abbau von Knochen. Diese Wirkung wird vor allem durch die Hemmung sogenannter Osteoklasten (Knochenfresszellen) vermittelt. Da sie nach der Resorption direkt im Knochen gespeichert werden können sie ihre Wirkung zügig am Zielort entfalten. Aus diesem Grund werden Bisphosphonate bei Erkrankungen eingesetzt, die zu einer übermäßigen Osteoklastenaktivität und somit zu starkem Knochenabbau führen. Zurzeit sind sie sogar die am häufigsten verordneten Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose.

Lesen Sie mehr zu diesem Thema unter: Transiente Osteoporose

Vor allem zur Therapie der Osteoporose bei Frauen in und nach den Wechseljahren finden Bisphosphonate gehäuft Anwendung. Auf Grund ihres Wirkmechanismus können Bisphosphonate auch bei Männern zur Eindämmung Osteoporose-bedingter Knochenveränderungen eingesetzt werden. Bei der sogenannten Glucocorticoid-vermittelten Osteoporose kann ein durch die Gewebshormone provozierter Knochenabbau beobachtet werden. Bisphosphonate sind auch in diesen Fällen dazu in der Lage das Fortschreiten der Knochenschäden durch Hemmung von Knochenfresszellen zu verhindert.

Eine weitere typische Indikation für die Anwendung von Bisphosphonaten ist die unter dem Namen Glasknochenkrankheit (Fachwort: Osteogenesis imperfecta) bekannte Erkrankung. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, die bei den Betroffenen zu Veränderungen der Kollagensynthese und damit zu extrem brüchigen Knochen führt.

Darüber hinaus sind Arzneimittel dieser Wirkstoffgruppe zur Behandlung von Knochenmetastasen zugelassen, die zu übermäßigem Knochenabbau führen.
Eine weitere klassische Indikation für die Gabe von Bisphosphonat-haltigen Arzneimitteln ist der sogenannte Morbus Paget. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine herdförmig auftretende Veränderung der Knochenstruktur. Bei den betroffenen Patienten lässt sich in der Regel ein pathologisch gesteigerter Knochenumbau nachweisen. Im Zuge dieser Erkrankungen kommt es in wechselnden Phasen zur Steigerung des Knochenauf- und abbaus. Da sich beide Phänomene in unterschiedlichen Kompartimenten des Knochens abspielt ist eine gestörte Architektur mir starken Einschränkungen der Belastbarkeit die Folge. Bisphosphonate werden bei Paget-Patienten vor allem zur Eindämmung der Knochenabbau-Phasen eingesetzt. Da man sich auch hier die Hemmung der Osteoklastenfunktion zu Nutze machen kann um ein schnelles Fortschreiten der Krankheit zu unterbinden.

Darüber hinaus werden Bisphosphonate mittlerweile zur endokrinen Therapie bei hormonsensiblem Brustkrebs angewendet. Einer umfangreichen Studie aus dem Jahre 2009 zu Folge konnte die rezedivfreie Überlebenszeit von Brustkrebs-Patientinnen durch Einnahme des Bisphosphonats Zoledronat deutlich verlängert werden.

Neben den therapeutischen Indikationen finden sich Bisphosphonate auch in der Diagnostik wieder. In Verbindung mit 99m-Technetium, einem radioaktiven Tracer, können Bisphosphonate in nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren angewendet werden. In diesem Feld werden Bisphosphonate in besonders niedriger, pharmakologisch nicht wirksamer Dosis verabreicht. Die Anreicherung im Knochen kann jedoch mittels einer speziellen Kamera beobachtet und somit Hinweise auf Knochenveränderungen erlangt werden.

Nebenwirkungen der Bisphosphonaten

Wie bei allen hochwirksamen Arzneimitteln, gibt es leider auch beim Bisphosphonat Nebenwirkungen.
Wir nennen sie Nebenwirkungen, aber in Wirklichkeit sind es auch Wirkungen, die wir aber nicht haben wollen. Neben Unverträglichkeiten des Magens können auch Bisphosphonat bedingte Knochennekrosen im Kiefer auftreten. Diese unerwünschte Nebenwirkung ist jedoch sehr selten. Es handelt sich dabei nicht um einen durch Bakterien verursachten Untergang des Knochengewebes, sondern um einen spontanen, aseptischen Vorgang.

Lesen Sie mehr zum Thema: Bisphosphonate Nebenwirkungen

Kiefernekrosen bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Der Begriff Nekrose bedeutet, dass Zellen durch einen Schaden jeglicher Art, so stark getroffen werden, dass sie absterben und zerfallen.

Bei diesem Schaden kann es sich zum Beispiel um radioaktive Strahlung, Gifte oder Medikamente handeln.

So können auch Kiefernekrosen bei der Therapie mit Bisphosphonaten, die den Umbauprozess des Kieferknochens stark beeinflussen, entstehen.

Der Knochen wird hierbei instabiler und neigt zu Brüchen. Außerdem äußert sich die Kiefernekrose dadurch, dass immer mehr Knochen unter der Mundschleimhaut frei wird.

Es kommt zu eiterigen Stellen im Mundbereich. Ohne weitere vorliegende Ursache lockern sich die Zähne und fallen zum Teil aus.

Durch diese Schäden des Kieferknochens kann es bis hin zur schweren Kauunfähigkeit kommen. Um definitiv von einer Nekrose des Kiefers zu sprechen, müssen die offenen Stellen, die bis zum Knochen reichen, am selben Punkt für mindestens acht Wochen bestehen.

Zudem muss sicher festgestellt werden, dass es sich bei der Ursache der Nekrose wirklich um die Bisphosphonattherapie handelt. Dazu muss sichergestellt werden, dass keine Therapie mit radioaktiven Substanzen im Kopf- und Halsbereich stattgefunden hat.

Auch andere Therapien wie bestimmte Chemotherapien bei Krebserkrankungen oder eine Medikamenteneinnahme die, die Knochenstruktur beeinflusst, dürfen nicht stattgefunden haben.

Symptome der Kiefernekrose bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Die Symptome sind zum großen Teil schmerzlos.

Weichteilschwellungen, Zahnlockerungen, frei liegender Kieferknochen oder auch langwierige Entzündungen des Zahnhalteapparates können Anzeichen dieser durch Bisphosphonate bedingten Knochennekrose sein.

Warum es in seltenen Fällen zu solchen Krankheitsbildern kommt, ist noch nicht bekannt. Ob Zahnentfernung oder die Behandlung des Zahnhalteapparates als Ursache infrage kommen, ist zweifelhaft. In jedem Fall sollten Arzt und Zahnarzt den Patienten zusammen betreuen.

Prophylaxe von Kiefernekrosen bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Eine Prophylaxe ist bisher nicht bekannt. Individuelle Voraussetzungen des Patienten können ein Risiko darstellen. Deshalb sollte in jedem Fall vor der Therapie mit Bisphosphonat eine Sanierung des Gebisses erfolgen. Dies umfasst die Behandlung kariöser Zähne ebenso wie die Beseitigung entzündlicher Prozesse in der Mundhöhle. Eine regelmäßige Vorstellung beim Zahnarzt wird empfohlen.

Therapie der Bisphosphosphonat-assoziierten Kiefernekrose

Die Behandlung der Bisphosphat-assoziierten Knochennekrose ist schwierig und langwierig. Sie umfasst die Entfernung des untergegangenen, abgestorbenen Knochens und die Deckung des entstandenen Defektes.

Häufigkeit von Kiefernekrosen bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Bei Patienten, die Bisphosphonate als Tabletten erhalten, sind Kiefernekrosen mit einem neuen auftreten von 0,0007% pro Jahr sehr selten.

Am häufigsten tritt diese unerwünschte Nebenwirkung bei Patienten mit Tumorerkrankungen auf, die eine sehr hohe Dosis an Bisphosphonaten über einen Zugang direkt in die Vene bekommen.

Dabei treten Kiefernekrosen im Jahr bei 0,8-12% der Patienten auf.

Bei der Erkrankung des Multiplen Myeloms, bei der sich weiße Blutzellen zu bösartigen Zellen entwickeln, besonders ins Knochenmark einwandern und sich dort ausbreiten, liegt das Auftreten von Kiefernekrosen bei Bisphosphonattherapie bei 1-10%.

Risiko von Kiefernekrosen bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Das Risiko durch die Behandlung mit Bisphosphonaten Kiefernekrosen zu bekommen ist stark abhängig von weiteren Faktoren, die selbst das Risiko für Kiefernekrosen erhöhen.

Zum Beispiel Medikamente wie Hormonpräparate, die bei Tumorerkrankungen der Prostata oder der Brust eingesetzt werden, können zu Knochenabbau führen.

Um dies zu vermeiden, werden Bisphosphonate eingesetzt. Treten nun bei der Therapie mit beiden Medikamenten Kiefernekrosen auf, ist es schwer zu sagen, welches Medikament der hauptsächliche Auslöser der Komplikationen ist.

Als weitere Risikofaktoren sind auch hohes Alter, das Rauchen oder Diabetes Mellitus bekannt. Zudem können Zahnprothesen, die immer an den selben Stellen auf den Kiefer drücken, zu einem Abbau des Knochens führen.

Auch länger anhaltende Entzündungen und Infekte im Zahn- und Kieferbereich schädigen das Gewebe dauerhaft und können bei unzureichender Therapie Kiefernekrosen begünstigen. Deshalb sollte eine Kontrolle des Zahnarztes vor Beginn der Therapie erfolgen und auf gute Mundhygiene geachtet werden.

Außerdem steigt das Risiko mit der Häufigkeit der Einnahme und der Dosis der Bisphosphonate. Insbesondere Bereiche des Kiefers, die nur mit einer sehr dünnen Schicht der Mundschleimhaut bedeckt sind, sind häufig betroffen. Dabei hat der Unterkiefer das größte Risiko eine Kiefernekrose zu erleiden.

Zu diesem Thema haben ein komplett eigenes Thema gewidmet: Bisphosphonatassoziierte Kiefernekrose

Therapie der Kiefernekrosen

Der wichtigste Ansatz der Therapie bei Kiefernekrosen, die durch Bisphosphonate entstanden sind, ist besonders die Verschlimmerung und Ausbreitung der Nekrosen und die Entstehung neuer Nekrosen zu verhindern.

Zunächst sollten die aufgetretenen Schmerzen behandelt werden. Außerdem können Infektionen mittels einer antibakteriellen Mundspülung, schon vor der Einnahme der Bisphosphonate, vorgebeugt werden. Falls bereits eine Infektion besteht, wird diese mit Antibiotika behandelt. Sind die betroffenen Bereiche des Kiefers jedoch nicht mehr in der Lage sich selbst zu reparieren muss der geschädigte Teil des Knochens durch einen Chirurgen entfernt werden.

Hierbei sollte besonders auf Nekrosen geachtet werden, die noch nicht bis an die Oberfläche des Kiefers gelangt sind. Der restliche, noch nicht betroffene Teil, wird wieder mit der normalen Mundschleimhaut überzogen. Danach werden weiterhin die Schmerzen behandelt. Des Weiteren kann das Gewebe im Wundbereich durch die Gabe von Sauerstoff besser heilen.

Kommt es auch nach der Entfernung der erkrankten Knochenteile zu erneuten Ausbrüchen kann es sein, dass weitere, sehr große Abschnitte des Kiefers abgetrennt werden müssen. Zunächst werden als Ersatz verschiedene Platten angeschraubt. Diese können jedoch bei Zeichen des Stillstandes der Erkrankung wieder durch Knochenteile, die man an anderer Stelle des Körpers entnimmt, dauerhaft ersetzt werden.

Wechselwirkungen bei der Therapie mit Bisphosphonaten

Die Wechselwirkung der Bisphosphonate besteht besonders darin, dass sie chemischen Eigenschaften besitzen, die bestimmte positiv geladene Stoffe binden.

Dies sind zum Beispiel Kalzium, Eisen oder Magnesium. Durch die Bindung werden sowohl weniger Bisphosphonate als auch weniger andere Stoffe in den Körper aufgenommen. Da ohnehin nur ein sehr geringer Anteil der Bisphosphonate bis in den großen Blutkreislauf und in den Knochen gelangt, kann diese Wechselwirkung die Wirkung der Bisphosphonate stark abschwächen.

Liegt zu wenig freies Kalzium, das zum Aufbau eines stabilen Knochens benötigt wird, im Körper vor, verlieren die Knochen ihre Festigkeit. Um dies zu verhindern sollten die Bisphosphonate mit mindestens einer halben Stunde Abstand zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bisphosphonate und Niereninsuffizienz

Bisphosphonate werden vornehmlich über die Niere ausgeschieden (renal eliminiert). Dies muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen beachtet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz muss gegebenenfalls eine Dosisanpassung erfolgen.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, also einer Kreatinin-Clearance von unter 30-35 ml/min ist die Anwendung von Bisphosphonaten kontraindiziert.

Es ist außerdem bekannt, dass es – unabhängig von einer bereits vorhandenen Niereninsuffizienz – bei einer zu raschen Infusion von Bisphosphonaten durch eine Komplexbildung mit Kalzium-Ionen zu einem akuten Nierenversagen kommen kann.

Lesen Sie auch mehr unter unserem Thema: Niereninsuffizienz

Zusammenfassung

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Nekrosen des Kieferknochens, verursacht durch die Therapie mit Bisphosphonat als Nebenwirkung eine seltene Komplikation darstellen.
Die Ursache für das Auftreten ist noch weitgehend unklar. Die Symptome sind uncharakteristisch und zumeist schmerzlos.
Die Therapie besteht in der Entfernung des untergegangenen Knochens und Wiederherstellung der Knochenstruktur. Die Prophylaxe besteht in der Sanierung der Zähne gefolgt von sorgfältiger Mundhygiene und Überwachung durch den Zahnarzt.

Weitere Informationen zu diesem Thema

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Eine Übersicht aller Themen aus dem Bereich der Zahnmedizin finden Sie unter: Zahnmedizin A-Z

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Qualitätssicherung durch: Dr. Wolfgang Weinert      |     Letzte Änderung: 06.05.2018
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