Cushing-Syndrom

Beim Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) ist zu viel Kortisol im Körper vorhanden. Kortisol ist ein Hormon, das vom Körper selbst gebildet wird, jedoch auch als Medikament eingesetzt wird, um z.B. Entzündungsreaktionen zu unterdrücken.
Durch eine Überaktivität der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) auf Grund eines Tumors oder durch einen Tumor der Nebenniere kann es zu einer körpereigenen erhöhten Bildung und Freisetzung von Kortisol kommen.

Das Cushing-Syndrom ist ein Beispiel für eine Erkrankung, die mit einer Nebennierenüberfunktion einhergeht. Die Nebennierenüberfunktion hat gravierende Folgen auf den Körper.

Erfahren Sie mehr zu diesem Thema unter: Welche Folgen hat eine Nebennierenüberfunktion?

Symptome & Diagnose

Symptome eines Cushing-Syndroms

Zu den Symptomen, die bei an einem Cushing-Syndrom leidenden Menschen auftreten, gehört die Gewichtszunahme mit einer für das Cushing-Syndrom typischen Verteilung des Fettes: Oft nimmt der Patient vor allem am Körperrumpf zu, das Gesicht wird rund und es bildet Fettpolster am Nacken und über dem Schlüsselbein (Stiernacken). Auch die Haut zeigt symptomatische Veränderungen, es kann zu einer Gesichtsrötung kommen, zu Akne und schlechter Wundheilung und zu dunkelroten Streifen (Striae) auf der Haut. Bei Frauen ist aufgrund der veränderten Hormonlage durch das Cushing-Syndrom ein männlicher Haarwuchs an Gesicht, Brust und Rücken zu beobachten. 

Oftmals sind die Patienten mit einem Cushing Syndrom auch schon in jungem Alter an Osteoporose erkrankt und klagen über Knochenschmerzen. Ebenso sind eine Muskelschwäche und Muskelschmerzen häufige Beschwerden bei einem Cushing-Syndrom. Die Patienten fühlen sich kraftlos und antriebsarm.
An der Haut zeigen sich folgende Krankheitszeichen: Die Wundheilung bei Verletzungen ist schlecht und die Haut verdünnt sich, was man besonders am Handrücken sehen kann. Die Patienten haben des Weiteren rote Dehnungsstreifen der Haut (Striae).

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Es kommt bei Patienten mit Hyperkortisolismus (zu viel Kortisol) häufig zu einer Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), da Kortisol die Freisetzung von Zucker in die Blutbahn bewirkt und somit hohe Blutzuckerspiegel auftreten können.
In 85% der Fälle haben Cushing-Patienten einen hohen Blutdruck.
Die Entwicklung einer Depression ist ein nicht seltenes Symptom beim Cushing-Syndrom.
Veränderungen im Blutbild können ebenfalls beim Cushing Syndrom festgestellt werden: Die Werte für die Blutplättchen und roten Blutkörperchen sowie die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen sind erhöht, während für spezielle Formen der weiße Blutkörperchen, die Eosinophilen und Lymphozyten, erniedrigte Werte vorliegen.
Die Entstehung einer endokrinen Hypertonie (hormonell verursachter Bluthochdruck) kann auch durch eine erhöhte Menge von Kortisol, einem Hormon der Nebennieren, im Blut bedingt sein.
Bei Frauen kann es beim Cushing Syndrom zu Symptomen wie Menstruationsstörungen und Aknebildung kommen. Auch kann es zu einer Vermännlichung kommen (Androgenisierung). In 80% der Fälle haben Männer mit Cushing-Syndrom Erektionsstörungen und bei beiden Geschlechtern kommt es zum Libidoverlust. Wenn Kinder von einem Cushing-Syndrom betroffen, treten Wachstumsstörungen und eine Entwicklungsverzögerung auf.

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Cushing Trias

Die Cushing Trias stellt eine Kombination aus drei Symptomen dar, die auch als Cushing Reflex beschrieben wird.
Hierbei handelt es sich um:

  1. erhöhten Bluthochdruck
  2. verlangsamten Herzschlag
    und
  3. unregelmäßige Atmung.

Sie alle sind Folge einer Hirndruckerhöhung, die aus verschiedenen Gründen auftreten kann. Die Cushing Trias hängt nicht unbedingt mit dem Cushing Syndrom zusammen, kann jedoch auch durch dieses verursacht werden. Die Hirndruckerhöhung, die neben Wassereinlagerungen auch Hirnblutungen oder Hirntumore zur Ursache haben kann, führt zu einer zu geringeren Durchblutung des Gehirns.
Damit die Nervenzellen mit  ausreichend Blut versorgt werden, kommt es zur reflexartigen Blutdrucksteigerung auf enorm hohe Werte, woraufhin der Hirndruck durch weitere Ödeme ansteigen kann. Diese Hirndrucksteigerung verursacht zusätzlich die unregelmäßige Atmung und den langsamen Herzschlag, kann aber auch mit Schwindel und Bewusstseinsstörungen, neurologischen Ausfällen aller Art und später auch mit einem Koma einhergehen.

Weitere Informationen finden Sie unter: Erhöhter Hirndruck

Vollmondgesicht als Symptom

Das Vollmondgesicht ist ein klassisches Symptom beim Cushing Syndrom. Es kommt dadurch zustande, dass der hohe Cortisonspiegel im Blut einen großen Einfluss auf den Stoffwechseln des Menschen hat. So führt er auch zu einer Umverteilung des Fettes im ganzen Körper. Dabei reduzieren sich meist die Fettpolster an Armen und Beinen. Dafür wird am Körperstamm, im Nacken und im Gesicht mehr Fett eingelagert. So entsteht das Vollmondgesicht.
Außerdem werden weniger Salze ausgeschieden. Die Salze ziehen dann im Körper Wasser an und führen zu Wassereinlagerungen. Auch diese lassen den Erkrankten aufgequollener und fülliger wirken.

Lesen Sie mehr zu diesem Thema unter: Symptome eines Cushing-Syndroms

Formen des Cushing-Syndrom

Ein Zuviel an Kortisol im Körper kann auf zwei Arten hervorgerufen werden:

Zum einen ist das Kortisol im Körper erhöht, wenn es zu Therapiezwecken von außen als Medikament zugeführt, wie es z.B. bei einer chronischen Entzündungsreaktion nötig sein kann (zum Beispiel bei rheumatischen Erkrankungen). Man bezeichnet diese Form der Erkrankung auch als exogenes Cushing-Syndrom.

Zum anderen ist es möglich, dass der Körper selbst zu viel Kortisol bildet und in die Blutbahn ausschüttet, wie es beim endogenen Cushing-Syndrom der Fall ist. Bei dieser Erkrankungsform gibt es verschiedene Untergruppen, die sich darin unterscheiden, wo die Überproduktion des Hormons stattfindet. Ist ein Nebennierentumor für die Bildung von zu viel Kortisol verantwortlich, spricht man von einem adrenalen Cushing-Syndrom.

Wenn die Hirnanhangsdrüse zu viel ACTH ausschüttet, produziert die Nebenniere zu viel Cortisol; diese Fehlregulation der Hormonbildung wird als Morbus Cushing bezeichnet.
Zumeist liegt in der Hirnanhangsdrüse ein kleiner hormonbildender Tumor, der für die überschießende ACTH-Bildung verantwortlich ist.

ACTH kann auch durch Tumoren produziert werden, die außerhalb der Hirnanhangsdrüse liegen wie z.B. einen Lungentumor. Man spricht in diesen Fällen von einer ektopen Bildung von ACTH. Ektop bedeutet, dass das ACTH nicht an dem Ort gebildet wird, an dem es unter normalen Bedingungen im Körper gebildet würde.

Die verschiedenen Formen des Cushing-Syndroms und ihre Untergruppen sind in der nachfolgenden Tabelle noch einmal anschaulich dargestellt:

  1. Exogenes Cushing-Syndrom durch Medikamente
  2. Endogenes Cushing-Syndrom (Morbus Cushing)
    a. adrenales Cushing-Syndrom
    b. zentrales Cushing-Syndrom, auch Morbus Cushing genannt
    c. ektope ACTH-Produktion

Informieren Sie sich hier rund über das Thema: Morbus Cushing

Hinweis: Äußeres Erscheinungsbild Cushing-Syndrom

Eine Gewichtszunahme (Übergewicht), die Körperstamm-betonte Fettverteilung bei eher dünnen Armen und Beinen, ein kräftiger Nacken und ein rundliches Gesicht sind typisch für das Cushing-Syndrom (Morbus Cushing).

Was ist die Cushing Schwelle?

Das Cushing Syndrom beschreibt eine Gruppe von Symptomen, die durch einen zu hohen Cortisonspiegel im Blut entstehen. Bei den Symptomen handelt es sich zum Beispiel um die Entstehung eines Diabetes mellitus, oder ein Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Dehnungsstreifen am Bauch oder Osteoporose. Der häufigste Grund für das Auftreten des Cushing Syndroms ist die übermäßige Einnahme von Medikamenten wie Cortison oder ähnlich wirkenden Stoffen, die alle zur Gruppe der sogenannten Glucocorticoide gehören.
Daher gibt es bei diesen Medikamenten die Cushing Schwelle. Sie gibt die Tagesdosis an, die maximal vom entsprechenden Medikament eingenommen werden darf. Wird diese Dosis, also die Cushing Schwelle, überschritten, steigt der Cortionspiegel im Blut und die Gefahr ein Cushing Syndrom zu bekommen steigt.
Die Cushing Schwelle bei der Einnahme von Cortison liegt bei Erwachsenen bei ca. 30mg pro Tag. Künstlich hergestellte Glucocorticoide die auf die selbe Art wie Cortison wirken sind zum Beispiel Prednisolon oder Dexamethason.
Bei der Einnahme von Prednisolon liegt die Cushing Schwelle bei 7,5mg pro Tag, bei Dexamethason sind es 1,5mg pro Tag. Für Kinder gilt je nach Alter und Gewicht, ungefähr ein Viertel dieser Dosis als Cushing Schwelle.

Für mehr Informationen lesen Sie auch: Was ist die Cushing Schwelle?

Wie wird das Cushing-Syndrom diagnostiziert?

Bei Verdacht auf ein Cushing-Syndrom muss zunächst geklärt werden, ob die Beschwerden durch eine medikamentöse Kortisol-Therapie hervorgerufen sind oder nicht. Nimmt der Patient regelmäßig Kortison ein, liegt höchstwahrscheinlich ein ektopes Cushing-Syndrom vor.

Es werden spezielle Untersuchungen vorgenommen, wenn der Patient nicht mit Kortisol behandelt wird, jedoch typische Symptome des Cushing-Syndroms vorliegen. Die Bestimmung der Kortisolmenge im Blut sowie Funktionstests der Hirnanhangdrüse und der Nebenniere können zur Diagnosesicherung beitragen.

Die Schritte der Diagnostik sehen also folgendermaßen aus:

  • Cushing Test/ Dexamethasontest

Zur Diagnostik des Cushing Syndroms existieren mehrere Tests mit unterschiedlichen Anwendungsbereichen und Aussagekraft. Zu Beginn der Diagnostik kommt primär der Dexamethasontest zum Einsatz. Bei diesem Testverfahren wird in der Nacht eine geringe Menge Dexamethason, ein künstlich hergestellter kortisolähnlicher Stoff, verabreicht, welcher beim Gesunden dazu führt, dass die Kortisolmenge im Blut abnimmt. Über eine Messung des Kortisonspiegels am Morgen vor, sowie am Morgen nach der Einnahme kann verglichen werden, ob die Kortisonproduktion sich durch die Dexamethason-Gabe verändert. Kann beim Bluttest am darauf folgenden Tag keine Absenkung des Kortisolwertes festgestellt werden, spricht dies für ein Cushing-Syndrom, denn bei dieser Erkrankung wird das Kortisol unabhängig von den normalen Regulationsvorgängen gebildet und ins Blut abgegeben.

Die Konsequenz aus dem primären Cushing Tests sind weitere diagnostische Tests zur Ermittlung der Ursache der Erkrankung. Mithilfe der Bestimmung weiterer Hormone, zum Beispiel „ACTH“ und „CRH“, kann zwischen der Nebenniere und der Hirnanhangsdrüse als mögliche Ursache entschieden werden.

  • Unterscheidung zwischen den verschiedenen Formen des Hyperkortisolismus

Um nun genau sagen zu können, warum das Kortisol im Blut erhöht ist und wo die Ursache des Hyperkortisolismus liegt, kann ein CRH-Test gemacht werden. Corticotropin Releasing Hormon bewirkt im Körper, dass die Hirnanhangsdrüse ACTH ins Blut ausschüttet. Beim Patienten wird der ACTH-Wert im Blut vor und nach der Gabe von CRH gemessen. Steigt die Bildung von ACTH an bzw. kann im Blut ein erhöhter ACTH-Wert bestimmt werden, so liegt ein Morbus Cushing vor: Die Hirnanhangsdrüse ist der Ort der Erkrankungsursache.

Kommt es hingegen nach der CRH-Gabe nicht zu einem Anstieg von ACTH im Blut, deutet dies auf ein adrenales oder ektopes Cushing-Syndrom hin.

Auch der hoch dosierte Dexamethasontest dient der Diagnostik beim Cushing-Syndrom: Der Patient erhält 8mg Dexamethason. Fällt der Wert für das Kortisol im Blut innerhalb von 2 Tagen ab, so handelt es sich bei der zu Grunde liegenden Erkrankung um einen zentralen Morbus Cushing. Bleibt der Wert weiterhin hoch, produziert entweder ein Nebennierentumor oder ein ektoper Tumor das Kortisol.

  • Lokalisationsdiagnostik

Um zwischen einem Nebennierentumor und einem ektopen Tumor unterscheiden zu können, werden Ultraschalluntersuchungen und eine computertomografische Bildgebung (CT), evtl. auch eine Magnet-Resonanz-tomografische Untersuchung (MRT der Niere) veranlasst.

Lesen Sie hier mehr zum Thema: Der Dexamethason Hemmtest.

Behandlung

Behandlung des Cushing-Syndroms

Beim Cushing Syndrom handelt es sich um ein Überangebot des Hormons Kortisol.
Dieser Überschuss kann verschiedene Ursachen haben, sodass die Therapie sich je nach vorliegender Ursache richtet. Einer dieser Gründe kann ein gutartiger Tumor in der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) sein, der dazu führt, dass die Nebennierenrinde dazu angeregt wird, Kortisol zu produzieren ohne das die Hypophyse auf eine negative Rückkopplung reagiert und weiterhin die Nebennierenrinde anregt.
Autonome Tumore werden durch das produzierte Hormon nicht in ihrer Aktivität gehemmt, sondern produzieren durchgehend das Hormon. Solch ein autonomer Tumor kann über die Nasenlöcher oder über einen Schnitt am inneren Augenrand entfernt werden.
Da es sich dabei um die komplette Entfernung der Hypophyse handelt, ist es nach dem operativen Eingriff erforderlich, dass der Patient Medikamente einnimmt, die das Kortisol im Blut ersetzen.
Dabei handelt es sich um die Kortisol ähnliche Substanz Hydrokortison. Ein autonomer Tumor kann auch in den Nebennieren selbst vorkommen, sodass dort ungehindert Kortisol im Überschuss produziert wird.

Die Nebennieren können ebenfalls operativ entfernt werden. Dadurch fehlen dann alle Hormone, die durch die Nebennieren synthetisiert werden. Anschließend ist demnach eine lebenslange Hormonsubstitution dieser lebenswichtigen Hormone notwendig. Wird der Hyperkortisolismus durch Medikamente verursacht, reicht es aus die Dosis der Medikamente anzupassen um die Kortisolspiegel im Blut zu stabilisieren.

Können die Gründe für die übermäßige Produktion von körpereigenem Kortisol nicht durch eine Operation beseitigt werden, können Medikamente eingesetzt werden, die die Hormonproduktion reduzieren.
Im Rahmen der Therapie sollte der Hormonspiegel lebenslänglich regelmäßig kontrolliert werden um die Wirksamkeit der Medikamente zu sichern und Hormonschwankungen zu vermeiden.
Aufgrund der Auswirkungen eines Cushing Syndroms auf den Körper wie Fettsucht, Bluthochdruck, Osteoporose und Störungen des Blutzuckerspiegels kann es zudem notwendig sein, diese Nebenwirkungen ebenso medikamentös zu behandeln. Da Patienten oftmals auch psychisch unter den Auswirkungen den überproduzierten Kortisol leiden, ist je nach Situation des Patienten auch eine psychisch stützende Therapie erforderlich.

Ursachen & Prophylaxe

Regulationsvorgänge im Körper

Kortisol wird im Körper normalerweise auf das Signal von ACTH hin gebildet und in die Blutbahn ausgeschüttet.

Am Beginn der Hormonkette steht das CRH, welches im Hypothalamus, einer bestimmten Region des Gehirns, gebildet wird. Das CRH (Corticotropin Releasing Hormon oder Corticoliberin) regt die Hirnanhangsdrüse dazu an, ACTH ins Blut auszuschütten. ACTH (adrenocorticotropes Hormon) ist ein Hormon, das von der Hirnanhangsdrüse produziert und ebenfalls in die Blutbahn abgegeben wird. Auf dem Blutweg erreicht dieses stimulierende Hormon die Nebenniere und fördert deren Aktivität. Durch die Nebennierenaktivität entsteht schließlich Kortisol.

Wird nun vermehrt Kortisol im Körper gebildet und befindet sich im Blut, sinkt die Bildung und Freisetzung von CRH und ACTH ab. Das Kortisol hat also einen hemmenden Einfluss auf die Bildung dieser beiden Hormone. Man nennt diesen Mechanismus ein negatives Feedback (negative Rückkopplung) und da das Kortisol auf zwei Hormone wirkt, nennt man diesen speziellen Mechanismus doppeltes negatives Feedback.

Cushing-Syndrom durch Cortison

Das Cushing Syndrom entsteht auf Grund einer zu großen Mengen an Cortison im Körper. Cortison ist ein sehr wichtiges im menschlichen Körper produziertes Hormon. Es steuert verschiedene Signalwege im Körper, die besonders wichtig in Stress- oder Hungerphasen sind und meist zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels führen. Daher wird Cortison auch als Medikament bei verschiedenen chronischen Erkrankungen eingesetzt.
Eine zu große Menge Cortison bringt jedoch Nebenwirkungen wie Fettumverteilungen, Osteoporose oder die Entstehung einer Blutzuckererkrankung mit sich. Treten diese Symptome gemeinsam auf, werden sie unter dem Cushing Syndrom zusammen gefasst.
Das erhöhte Cortison kann dabei entweder durch eine übermäßige Medikamenteneinnahme oder durch eine Überproduktion des Körpers selbst entstehen. Bei der Produktion des Cortisons sind besonders die Hypophyse, ein Teil des Gehirns, und die Nebennierenrinde beteiligt. Sendet eines dieser Organe zu starke Signale zur Cortisonproduktion, steigt die Menge im Blut an und es kommt zum Cushing Syndrom. Dies liegt am häufigsten an einer gutartigen Tumorerkrankung dieser Organe.

Welche Rolle spielt die Schilddrüse beim Cushing-Syndrom?

Primär hängen die Organsysteme der Schilddrüse und die der Nebennierenrinde, welche Cortison produziert, nicht zusammen. Sie sind jedoch beide für die Produktion wichtiger auf den Stoffwechsel wirkenden Hormone zuständig.
Außerdem werden beide durch beieinander liegende Zentren des Gehirns gesteuert. Die Rolle der Schilddrüse wird dann wichtig, wenn Cortison als Medikament eingenommen wird. Da es die Aufnahme von Jod, welches für die Produktion der Schilddrüsenhormone notwendig ist, vermindern kann. Aus diesem Grund sollten die Menge an Schilddrüsenhormonen im Blut, bei der langfristigen Einnahme von Cortison überprüft werden.

Verlauf & Prognose

Wie ist die Lebenserwartung bei einem Cushing-Syndrom?

Die Lebenserwartung beim Cushing Syndrom hängt von der jeweiligen Ursache ab, durch die das Cushing Syndrom entstanden ist.
Das Cushing Syndrom kann durch die langfristige Einnahme einer zu großen Menge Medikamente der Stoffklasse Glucocorticoide entstehen, die die selbe Wirkung wie Cortison im Körper haben. In diesem Fall ist das Cushing Syndrom durch das Absetzen der Medikamente heilbar und verändert die Lebenserwartung nicht.
Liegen gutartige Tumore der Hypophyse oder der Nebenniere als Ursache des Syndroms vor, sind auch diese bei frühzeitiger Diagnose heilbar und beeinflussen die Lebenserwartung dadurch ebenfalls nicht.
Das Cushing Syndrom kann jedoch auch in seltenen Fällen durch Tumore der Bronchien in der Lunge entstehen. Sie werden kleinzellige Bronchialkarzinome genannt. Hier ist zwar der Cortisonspiegel im Blut erhöht, nichts desto trotz fehlen jedoch häufig die klassischen Beschwerden des Cushing Syndroms. Die Tumore schütten Botenstoffe aus, die die Produktion des Cortisons in der Nebennierenrinde antreiben. Es handelt sich dabei um bösartige Tumore, die oft sehr spät diagnostiziert werden. Ist das der Fall kann die Lebenserwartung dadurch deutlich verkürzt werden.

Cushing Syndrom beim Hund

Das Cushing Syndrom beim Hund stellt keine Seltenheit dar, es ist sogar die häufigste Hormonstörung des Hundes. Nicht immer sind die Symptome schwerwiegend und eindeutig, weshalb die Diagnostik anfänglich erschwert sein kann. Physiologisch ähneln die Hormonstoffwechsel im Körper von Hunden denen von Menschen. Auch hier unterliegt das Hormon Kortison einem strengen Regelkreislauf, wodurch die Produktion von mehreren Organen und Hormonen abhängig ist und bei Nacht oder im Stress ab- und zunehmen kann.

Typische Symptome beim Hund im Verhalten sind Müdigkeit, Leistungsabfall, Apathie, vermehrtes Trinkverhalten, vermehrtes Wasserlassen, deutlicheres Hecheln und vermehrte Fresslust. Auch äußerlich kann der Hund sich stark verändern, wobei die Symptome nicht immer eindeutig sind. Hier kommt es primär zu Haarausfall, Muskelabbau und einer Fettzunahme, die in einem Hängebauch resultieren kann.

Ähnlich wie beim Menschen kommt es auch bei Hunden zu Störungen des Hautgewebes und der Immunabwehr. In der Folge wird die Haut enorm dünn und rissig, Wunden können nicht mehr gut und zügig abheilen und die Immunabwehr wird herabgesetzt. Daraus wiederum können schwer verlaufende Infektionen resultieren aber auch ungewöhnliche Pilzerkrankungen. Eindeutige Symptome können mit direkten medikamentösen Besserungen die Diagnose Cushing Syndrom sichern. Häufig jedoch müssen wie beim Menschen zunächst Cushing Tests durchgeführt werden, die den Kortisonüberschuss beweisen. Die Therapie bei Hunden wird fast ausschließlich medikamentös durchgeführt, da Operationen riskant, aufwendig und unerprobt sind.

Cushing Syndrom beim Pferd

Auch bei Pferden stellt das Cushing Syndrom eine vergleichsweise häufige Stoffwechselstörung dar. Der Überschuss des Hormons Kortison hat ähnliche Auswirkungen auf die Stoffwechselprozesse wie bei Menschen oder vielen anderen Tieren. Auch hier werden Stoffwechselprozesse gestört, die an der Fruchtbarkeit, dem Zucker- und Fettstoffwechsel, dem Immunsystem und vielen weiteren Körperprozessen beteiligt sind.

Eine häufige Störung beim Pferd ist die Fellwechselstörung. Diese geht mit diffusen Haarausfall, aber auch mit ungewöhnlich langen und dichten, sowie lockigen Haaren einher. Auch der Wechsel zwischen dem Sommer- und Winterfell ist gestört, sowie die Pigmentierung und Farbe des Fells können sich ändern. Ein gefährliches Symptom stellt die Entzündung der Hufe dar. Die sogenannte „Hufrehe“ ist auf Durchblutungsstörungen zurückzuführen und kann schwerwiegend und lebensbedrohlich verlaufen. Weiterhin bilden sich typischerweise ähnlich wie bei Menschen ein Speckhals, eine Stammfettsucht und Muskelabbau aus. Auch durch Unfruchtbarkeit des betroffenen Pferdes fällt das Cushing Syndrom oft auf.

Autor: Dr. Nicolas Gumpert Veröffentlicht: 17.06.2008 - Letzte Änderung: 12.01.2023