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Tamoxifen

Einleitung

Der Wirkstoff Tamoxifen, welcher gewöhnlicherweise in Salzform, das heißt als Tamoxifendihydrogencitrat zum Einsatz kommt, ist ein selektiver Estrogenrezeptormodulator (SERM). Früher wurden die Wirkstoffe dieser Gruppe auch als Antiöstrogene bezeichnet. Wirkstoffe dieser Gruppe vermitteln ihre Wirkung über Östrogenrezeptoren, die in unterschiedlichen Geweben, wie beispielsweise in der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse), in der Brust, in der Gebärmutter und im Knochen vorhanden sind. Vereinfacht gesagt bedingt Tamoxifen in östrogenabhängigen Geweben eine Reduktion der Zellteilung; so geht einerseits Gewebe unter und andererseits wird ein weiteres Wachstum des Gewebes verhindert. Normalerweise wird Tamoxifen als Filmtablette zugeführt. Die Tabletten enthalten entweder 10 mg, 20 mg, 30 mg oder 40 mg Tamoxifen. Der behandelnde Arzt legt die anzuwendende Dosierung fest. Dabei ist eine Dosierung von 20 mg täglich meist ausreichend. Tamoxifen ist ein verschreibungspflichtiges Medikament.

Pharmakokinetik

Tamoxifen ist ein Prodrug, das heißt eine gering aktive pharmakologische Substanz, die erst durch eine Verstoffwechselung (Metabolisierung) im Körper in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird. Im Fall von Tamoxifen ist dafür ein Enzym der Cytochrom-P450-Enzymfamilie verantwortlich. Das Enzym trägt den Namen CYP2D6 und wandelt Tamoxifen in den aktiven Metaboliten Endoxifen um. Es ist bekannt, dass das Gen des Enzyms CYP2D6 bei verschiedenen Individuen unterschiedlich aufgebaut sein kann (Genpolymorphismus). Dadurch kann der Aktivierungsschritt von Tamoxifen in Endoxifen bei verschiedenen Menschen unterschiedlich schnell ablaufen. Bei sogenannten Langsammetabolisierern ist die Aktivierung und so auch die Wirkung des Wirkstoffes verzögert, weswegen diese Patienten von einer alternativen Therapie profitieren können. Generell empfiehlt sich also eine Bestimmung des CYP2D6-Genotyps, um eventuelle Abnormitäten des Gens vor Behandlungsbeginn auszuschließen.

Wirkweise (Pharmakodynamik)

Wie bereits beschrieben, zählt Tamoxifen zu den selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM), die ihre Wirkung über die Bindung an Östrogenrezeptoren entfalten. Eine noch stärkere Bindung an Östrogenrezeptoren haben beispielsweise die aktiven Metaboliten 4-Hydroxytamoxifen und Endoxifen, die aus Tamoxifen gebildet werden.
Tamoxifen kann als sogenannter Partialagonist bezeichnet werden. Ein Partialagonist ist ein Stoff, der an einen Rezeptor bindet und so die Wirkung der eigentlichen Substanz, die an diesen Rezeptor bindet (beispielsweise das Hormon Östrogen im Falle des Östrogenrezeptors), teilweise imitiert. Ein Partialagonist bewirkt dabei im Vergleich zu einem vollen Agonisten nur eine unvollständige Aktivierung der dem Rezeptor zugehörigen Signalkaskade. Dadurch, dass ein Partialagonist die Bindung des vollen Agonisten verhindert oder ihn aus seiner Bindung verdrängt, wird die Wirkung des vollen Agonisten durch einen Partialagonist teilweise gehemmt. Im Bezug auf Tamoxifen bedeutet dies, dass Tamoxifen einerseits eine östrogene Wirkkomponente, andererseits jedoch ebenfalls eine antiöstrogene Wirkkomponente aufweist. Die antiöstrogene Wirkkomponente kommt durch die Verdrängung von Östrogen aus seiner Rezeptorbindung zustande. Welche Komponente überwiegt, hängt vom Gewebetyp ab. Im Brustgewebe ist überwiegend der Östrogenrezeptor vom Typ ER? anzutreffen, an dem Tamoxifen eine antiöstrogene Wirkung entfaltet. Damit lässt sich die Antitumorwirkung von Tamoxifen auf Brustkrebs erklären. Die östrogene Wirkung von Tamoxifen an der Gebärmutter lässt das vermehrte Auftreten von gut- und bösartige Veränderungen der Gebärmutter und der Gebärmutterschleimhaut erklären.

Einsatzgebiete (Indikationen)

Tamoxifen als Antiöstrogen wird nach der Erstbehandlung von Brustkrebs (Mammakarzinom) als unterstützende Langzeittherapie über mindestens fünf Jahre angewendet. Darüber hinaus kommt es auch bei der Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms zum Einsatz. Von einem metastasierten Mammakarzinom spricht man, wenn der Brustkrebs schon für Tochtergeschwülste, sogenannte Metastasen, gesorgt hat. Wirksam ist eine Therapie mit Tamoxifen nur dann, wenn im Tumorgewebe Östrogenrezeptoren nachgewiesen werden konnten. Das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren kann mit Hilfe einer Gewebeprobe, die im Rahmen einer Biopsie oder auch einer Operation gewonnen wurde, von einem Pathologen festgestellt werden. Durch die klinische Anwendung von Tamoxifen konnte gezeigt werden, dass Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen zu einer Verbesserung der Blutfettwerte führen kann. Dabei konnte eine Reduktion des Gesamtcholesterins und des LDL von 10-20% gezeigt werden. Zusätzlich wurde auch ein Erhalt der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen bemerkt. Normalerweise kommt es zu einer Verminderung der Knochendichte bei Frauen in der Menopause. In den Vereinigten Staaten von Amerika hat Tamoxifen darüber hinaus auch eine Zulassung zur Prävention von Brustkrebs bei Hochrisikopatientinnen.

Kontraindikation

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Tamoxifen oder einem der weiteren Bestandteile darf Tamoxifen nicht angewendet werden.

Darüber hinaus ist der Einsatz in der Schwangerschaft, Stillzeit und auch bei Kindern- und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht vorgesehen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

1. Hormonsystem, Geschlechtsorgane

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Tamoxifen sind größtenteils durch seine Wirkung auf das Hormonsystem zu erklären. Hitzewallungen, Ausfluss und Zyklusstörungen bis hin zum völligen Ausbleiben der monatlichen Regelblutung vor den eigentlichen Wechseljahren werden unter Einnahme von Tamoxifen sehr häufig beklagt. Häufig wird über Pruritus (Juckreiz) im Genitalbereich und Blutungen aus der Scheide berichtet. Auch gut- und bösartige Veränderungen der Gebärmutter und der Gebärmutterschleimhaut können gehäuft auftreten. Das Auftreten einer bösartigen Veränderung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinom) ist bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen, im Vergleich zu Frauen ohne Tamoxifenbehandlung, um den Faktor 2 bis 4 erhöht. Gelegentlich, vor allem bei Knochentumoren und/oder einer kalziumreichen Ernährung, kann es zu einer Erhöhung des Kalziumspiegels im Blut (Hyperkalzämie) kommen. Selten sind hingegen Zysten an den Eierstöcken (Ovarialzysten) und bösartige Tumore der Gebärmutter selbst (Uterussarkome).

2. Lokale Beschwerden

Häufig treten zu Beginn der Therapie auch Schmerzen im Areal des erkrankten Gewebes sowie Knochenschmerzen auf.

3. Augen

Unter Einnahme von Tamoxifen kann es zu einigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Bereich der Augen kommen. Dazu zählen beispielsweise Hornhautveränderungen und Netzhautveränderungen (Retinopathien) oder Trübungen der Augenlinse, auch bekannt als grauer Star (Katarakt). Darüber hinaus kann eine Entzündung des Sehnervs durch eine Therapie mit Tamoxifen bedingt sein (Optikusneuritis), die in seltenen Fällen eine Erblindung hervorrufen kann. Aufgrund der beschriebenen möglichen ophthalmologischen Nebenwirkungen wird unter Therapie mit Tamoxifen eine regelmäßige augenärztliche Kontrolle angeraten. Im Normalfall sollte diese Kontrolle alle ein bis zwei Jahre erfolgen.

4. Nervensystem

Häufig beklagen sich Patienten über das Auftreten von Kopfschmerzen und Benommenheit.

5. Atemwege, Lunge

Sehr selten kann es zu einer Lungenentzündung, einer sogenannten interstitiellen Pneumonitis kommen.

6. Leber, Galle

Gelegentlich kommt es zu Abweichungen der Leberenzymwerte, die mit Hilfe einer Blutentnahme festgestellt werden können. Auch die Entwicklung einer Fettleber (Steatosis hepatis), einer Leberentzündung (Hepatitis) oder ein gestörter Gallenabfluss werden selten berichtet.

7. Stoffwechsel, Ernährung

Häufig wird über den Anstieg bestimmter Blutfette (Serumtriglyceride) berichtet. Sehr selten kann dies so ausgeprägt sein, dass die Erhöhung der Serumtriglyceride zu einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) führen kann.

8. Magen-Darm-Trakt

Häufig beklagen sich Patientinnen unter der Einnahme von Tamoxifen über Übelkeit. Gelegentlich kommt es auch zu Erbrechen.

9. Blut- und Lymphgefäßsystem

Häufig bedingt eine Therapie mit Tamoxifen eine temporäre Blutarmut (Anämie). Der Abfall anderer Gruppen von Blutzellen, wie der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) oder der Blutplättchen (Thrombozytopenie) wird gelegentlich berichtet. Gravierende Veränderungen des Blutbildes sind jedoch sehr selten.

Im Bezug auf das Gefäßsystem kann es zur Bildung von Blutgerinnseln in Venen (Thrombose, Embolie), beispielsweise im Bein (tiefe Beinvenenthrombose) und in Folge auch in der Lunge (Lungenembolie) kommen. Das Auftreten dieser sogenannten thromboembolischen Komplikationen ist unter gleichzeitiger Chemotherapie erhöht. Auch ein Schlaganfall (Apoplex) kann unter der Therapie mit Tamoxifen auftreten.

10. Haut

Unter Tamoxifeneinnahme wird über ein gehäuftes Auftreten von Hautausschlägen und Haarausfall berichtet. Gelegentlich kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit Schwellungen von Geweben einhergehen können (sogenanntes angioneurotisches Ödem).

Falls bei Ihnen eine bereits beschriebene unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten sollte, teilen Sie diese dem behandelnden Arzt mit, so dass dieser über das weitere Vorgehen entscheiden kann. Auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die noch nicht beschrieben worden sind, sollten Sie an dem betreuenden Arzt weiterleiten.

Wechselwirkungen

Bevor Sie mit der Therapie des selektiven Estrogenrezeptormodulators (SERM) Tamoxifen beginnen, sollten Sie den behandelten Arzt über weitere Medikamente, die sie einnehmen, unterrichten. Wichtig ist dabei, dass Sie nicht verschreibungspflichte Arzneimittel, nicht außer Acht lassen.

Die Wirksamkeit von Tamoxifen kann durch zahlreiche Medikamente, die bei Depressionen eingesetzt werden (Antidepressiva) abgeschwächt werden. Dazu zählen Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin und Paroxetin, der selektiver Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion, aber auch das Antiarrhythmikum Chinidin und der Wirkstoff Cinacalcet. Grund dafür ist, eine Umwandlung von Tamoxifen in den aktiven Wirkstoff Endoxifen durch ein Enzym aus dem Cytochrom-P450-Enzymsystem namens CYP2D6, welches durch die oben genannten Präparate gehemmt werden kann.

Durch andere Medikamente kann es zu einer Verstärkung der Wirkung von Tamoxifen kommen, wodurch auch das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen erhöht ist. Auch der Abbau von Tamoxifen über das Enzym CYP3A4 spielt eventuell bei den Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten eine Rolle. So kann ein Induktor von CYP3A4, wie beispielsweise das Antibiotikum Rifampicin, für einen schnelleren Abbau von Tamoxifen sorgen und so den Plasmaspiegel von Tamoxifen senken. Auch dieser Mechanismus könnte also eine Wirkungsverminderung von Tamoxifen bedingen. Zu den Medikamenten, die eine Verstärkung der Wirkung bedingen, zählen blutgerinnungshemmende Arzneimittel. Eine Chemotherapie während der Einnahme von Tamoxife erhöht das Risiko für die Entstehung von Blutgerinnseln (thromboembolische Ereignisse). Als sogenannter selektiver Estrogenrezeptormodulator (SERM) kann Tamoxifen vor allem auf die Wirkung von anderen Hormonpräparaten Auswirkungen haben. Insbesondere Präparate, die Östrogene enthalten können bei gleichzeitiger Einnahme mit Tamoxifen zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung führen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Da es keinerlei Erfahrungen zur Anwendung von Tamoxifen in der Schwangerschaft gibt, darf dieses nicht während einer Schwangerschaft eingenommen werden.
Daher sollte nach Möglichkeit vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während und bis ungefähr zwei Monate nach Abschluss der Therapie sollten Frauen im gebärfähigen Alter, einer Schwangerschaft mit einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode vorbeugen.

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Auch während der Stillzeit darf Tamoxifen nicht zur Anwendung kommen. Bisher ist noch nicht bekannt, ob der Wirkstoff in der Muttermilch nachgewiesen werden kann.
Bekannt ist jedoch, dass Tamoxifen in hoher Dosierung, die Milchproduktion vollständig zum Erliegen bringt. Wird die Behandlung während der Stillperiode beendet, ist auch dann nicht mit einer Milchproduktion zu rechnen.
Stellt sich während der Stillperiode heraus, dass eine Behandlung mit Tamoxifen unumgänglich ist, so muss abgestillt werden. Bei etwaigen Unsicherheiten sollten sie unbedingt mit Ihrem Arzt oder Apotheker Rücksprache halten.

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Missbrauch im Sport

Auch Tamoxifen kommt missbräuchlich im Leistungssport zum Einsatz. Normalerweise soll es für eine Verhinderung der Brustdrüsenvergrößerung beim Mann (Gynäkomastie) sorgen, was eine regelhafte unerwünschte Nebenwirkung beim Einsatz von Anabolika ist. Darüber hinaus erhöht Tamoxifen beim Mann auch den Testosteronspiegel im Blut, was wiederum einen Zuwachs der Muskelmasse bedingt. Aufgrund dieser Tatsache wird Tamoxifen auch seit 2005 als verbotene Substanz in der Dopingliste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) geführt.

Weiterführende Informationen

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Qualitätssicherung durch: Dr. Nicolas Gumpert      |     Letzte Änderung: 19.12.2018
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